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肿瘤的免疫治疗概述

 1.1 肿瘤免疫治疗的概念及分类
肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞,特异性地清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖。这种治疗方法具有作用期长和副作用小等优点,被称为现代肿瘤治疗的第4种模式。最近几年,肿瘤免疫治疗获得了不少进展,《science》杂志把肿瘤免疫治疗列为2013年的重大科学突破。

1.1.1 肿瘤就是免疫逃逸的结果
肿瘤细胞是一种不正常的细胞,表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。理论上,免疫细胞可以随时清除不正常的细胞,从而把肿瘤消灭于萌芽状态,即所谓的“免疫监视”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生,而且肿瘤一旦产生就会隨病情的发展,其恶性程度惭进增加,并最终发生广泛转移。

2002年,美国肿瘤生物学家希雷伯(R.D Schreiber)博士提出了“肿瘤免疫编辑”理论。



根据免疫编辑理论,免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力,而且还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程。在这个过程
中,免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时,也对另一些肿瘤细胞的生物学特性(如肿瘤的抗原性)进行重塑(Reshape),也即所谓的“免疫编辑”。被免疫编辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高,对免疫攻击的抵抗力越来越强,直至最终摧毁机体的免疫系统,造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。肿瘤的免疫编辑理论认为,免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三种不同的状态(Phase):清除(Elimilation)、平衡(Equilibration)和逃逸(Escape)。

“清除”状态:新生的肿瘤具有较强的抗原性,较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制(如吞噬细胞,天然杀伤细胞等)和特异的获得性免疫机制(如CD4+T细胞,CD8+T细胞)都参与这个肿瘤细胞的清除过程。免疫系统清除肿瘤细胞的这个过程具有经典的免疫监视理论的特。
如果清除过程彻底,肿瘤细胞被完全排除,免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来,它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态,即“平衡”状
态。

“平衡”状态:在这种状态下,肿瘤细胞的抗原性减弱,因而不会轻易被免疫系统识别和清除,但又时时处在免疫系统的清除压力下,因而不能过度生长,表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获
得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制,一般认为天然免疫机制不参与这个过程。免疫系统和肿瘤细胞的这种平衡状态可以维持几年、十几年甚至终身都不发生变化。因此,免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的,肿瘤细胞在免疫系统的压力下,其基因有可能会发生变化,这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时,就可能打破平稳,使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”(Escape)阶段。

“逃逸”阶段:在这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型,如不能表达MHC分子,或不能产生肿瘤肽。由于MHC+肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标,肿瘤细胞的这种变化使T细胞失去
了对它的识别能力,从而逃脱免疫杀伤。此外,肿瘤细胞会使自已的细胞凋亡信号通路发生变化,使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。同时,肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境,在这个微环境中,肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子,如转化生长因子β,IL-10等,并能诱导产生表达CTLA-4的调节T细胞,对其他免疫细胞产生抑制作用,导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段,免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃,肿瘤生长完全失控并广泛转移。免疫编辑的终点也就是机体的死亡。我们所见到的肿瘤就是免疫逃逸的结果。

肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制,从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。

1.1.2 肿瘤免疫治疗的分类
肿瘤免疫治疗可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。非特异性的手段包括免疫检验点阻断和非特异地激活免疫细胞;而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种各样的肿瘤疫苗和过继免疫细胞疗法。

1.2 过继细胞免疫治疗
过继性免疫效应细胞治疗(adoptive cell transfer therapy,ACT),是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者转输,从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。


1.2.1 ACT 概述
肿瘤的过继细胞免疫治疗主要包括非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗。

1 ) 非特异性免疫治疗: 包括淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated killer,LAK)疗法和细胞因子介导的杀伤细胞(cytokine induced killer,CIK)疗法。

LAK疗法是利用白细胞介素2(IL-2)刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞,这些细胞主要是由很多种淋巴细胞组成的混合体,包括NK细胞和T淋巴细胞,在体外对肿瘤具有HLA(human leukocyteantigen,人类白细胞抗原)非依赖型的杀伤作用,LAK细胞杀伤靶细胞的机制与NK细胞类似,可以通过细胞与细胞接触识别靶细胞表面结构,也可以通过分泌细胞因子参与杀伤肿瘤细胞。它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好,对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。

CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血,培养扩增相对容易,目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤,如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。与LAK细胞相比,CIK
细胞增殖速度更快,杀瘤活性更高,杀瘤谱更广,且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感,对正常骨髓造血前体细胞毒性小,能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡等特点,广泛用于肿瘤的辅助治疗。

2)特异性免疫治疗:包括肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltratinglymphocytes,TIL)治疗,T细胞受体(Tcell receptor,TCR)基因治疗,嵌合抗原受体治疗(chimeric antigen receptor,CAR)等。

TIL:是从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞,经离体培养,由IL-2诱导而成,具有特异性肿瘤杀伤活性,其主要来源为手术切除所获得的实体肿瘤组织和浸润淋巴结等,癌性胸/腹水也可以分离出
TIL。由于TIL比LAK和CIK具有更强的肿瘤特异性,目前是国际上研究和应用的主要免疫疗法。

TCR基因治疗:T细胞对肿瘤抗原的识别主要是通过识别TCR肿瘤细胞表面的HLA-肽复合物,因此,T细胞对肿瘤抗原识别的特异性取决于T其表面的TCR。利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异
性T细胞的TCR,并通过构建含TCR的病毒载体,把TCR转入正常的T细胞中,使这些T细胞因携带肿瘤特异性TCR而成为特异性肿瘤杀伤细胞。在已进行的临床试验中,TCR基因转染的T细胞过继回输可以介导肿瘤的消退,这些回输的T细胞可以在体内存活半年以上。TCR基因治疗临床有效率相对较低,寻找有效的肿瘤靶抗原克隆高亲和性的TCR受体以及优化TCR的转化效率是目前的研究重点。

CAR-T细胞治疗:主要特点是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体T细胞的个性化治疗方法。与传统的T细胞识别抗原相比,经CAR识别肿瘤抗原无须主要组织相容性复合体限制,同时
CAR可以通过增加共刺激分子信号从而增强T细胞抗肿瘤的杀伤性,因此CAR-T细胞可以克服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分子和减少共刺激分子表达等免疫逃逸机制。

CAR-T细胞技术已经发展出3代,第1代CAR在胞内只有1个T细胞CD3ζ受体的信号区;在此基础上第2代增加了1个共刺激分子信号;第3代增加了2个共刺激分子信号。这些改进是基于一系列体
外和体内的实验和临床探索。目前,用于临床治疗研究的主要为第2代CART细胞技术,其中用来携带CAR的载体主要来源于逆转录病毒和慢病毒。

2013 年底的美国血液学会第55 届年会上,CAR-T 细胞治疗获得了特别关注。斯隆凯特琳癌症中心、宾夕法尼亚大学癌症中心和国立癌症研究院的3 个课题组,分别报道了抗CD19 的CAR-T 细胞在儿童和成人B 细胞恶性肿瘤(包括慢性、急性淋巴细胞性白血病和B细胞淋巴瘤)的早期临床试验。根据他们的报道,尽管某些患者已做过多次化疗并且已经产生复发或耐药,但CAR-T 细胞治疗
反应的有效率仍能达到60%~80%。

目前,CAR-T 细胞治疗最大的副作用是发生细胞因子释放综合征,被注入的T 细胞释放大量细胞因子,可能导致危险的高热和急剧的血压下降,一些患者可能需要采取额外的处理措施。

美国国家癌症研究所已经开发出靶向 CD22 抗原的CAR-T 细胞,CD22 也出现在大多数B 细胞,但比CD19 所占比例少。CD22靶向T 细胞可以与CD19 靶向T 细胞合用于急性淋巴细胞白血病和B 细胞恶性肿瘤。

1.2.2 TIL\TCR\CAR 比较
TIL:通过搜集天然抗癌的免疫细胞来实现抑癌作用,目前TIL疗法只在转移性黑色素瘤上实现,因为特异性抗癌T 细胞十分稀少。
TCR:通过转入靶向识别基因来使T 细胞获得抗癌效果。
CAR:使T 细胞表面嵌合抗原受体,从而引导T 细胞杀伤癌细胞。

总体而言,过继免疫细胞疗法具有高度的肿瘤抗原特异性,但这类疗法也面临着一系列挑战,诸如肿瘤细胞特异的抗原往往非常少,输入体内的T 细胞存活期短,活化的T 细胞也很难进入肿瘤组织和免疫抑制性的肿瘤微环境等。

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