急性髓系白血病的PIK1抑制剂疗法（三）
Polo样激酶1（polo-likekinase1,PLK1）是一种重要的细胞周期调节分子，在多种肿瘤细胞中高表达（包括急性髓系白血病，AML）且与肿瘤发病、治疗和预后密切相关。
抑制PIK1可使细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的作用。PIK1抑制剂正在研发，一些已经进入临床研究，volasertib（BI6727）便是其中之一。目前，volasertib已广泛用于治疗AML的研究。
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ON01910（Rigosertib）是一种非三磷酸腺苷竞争性苄基苯乙烯砜类似物，它可抑制PLK1和PI3K激酶，同时也具有广泛的抗肿瘤细胞系作用。和其他PLK1抑制剂一样，它也具有诱导细胞有丝分裂停滞和细胞凋亡。
Rigosertib在晚期实体瘤中的两项1期临床研究已经结束。最近的一项研究报道了Rigosertib在骨髓增生异常综合征（MDS）中的应用，纳入的对象都是高危MDS患者，既往都接受过去甲基化药物治疗，给药方式是连续72小时静脉滴注Rigosertib。40例患者中12例达到部分或完全骨髓原始细胞减少，其他一部分患者骨髓原始细胞稳定。
该药耐受性较好，常见的不良反应包括骨髓抑制、乏力、恶心、腹泻和血尿（大多数为1-2级）。最近一项口服Rigosertib治疗高危MDS的I期临床研究也报道了其副作用，包括尿路感染、尿痛和血尿。和既往的研究一样，纳入研究的患者治疗后也达到了缓解。
Rigosertib治疗高危MDS也有失败的案例。这是一项III期临床研究，纳入对象为高危MDS患者，既往用过去甲基化药物治疗。研究对象随机分为两组，实验组接受Rigosertib 72小时滴注，对照组仅接受支持治疗。两组患者总生存期没有明显差异，用Rigosertib治疗组患者也出现了复发和疾病进展。
Rigosertib用于AML治疗的研究也有报道，但目前为止看到的仅仅是摘要。就目前看到的研究结果，原始细胞较高的AML患者用Rigosertib治疗效果较差。Rigosertib治疗AML和骨髓增生异常性疾病的I/II临床研究正在进行，结果将很快公布。
volasertib是一种有效的ATP竞争性PLK1选择性抑制剂，它也可抑制PLK2和PLK3。在体外，volasertib可以抑制许多肿瘤细胞系的增殖，包括结肠癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤和急性髓系白血病细胞系。
和其他PLK1抑制剂类似，volasertib可使细胞周期停滞在G2/M期，从而诱导细胞凋亡。在小鼠异种移植模型中，volasertib也具有广泛的抗肿瘤活性。volasertib也可导致3-4级的骨髓抑制，此外，短暂的QTc延长也可见到。volasertib导致黏膜炎的发生并不常见，且没有神经、心脏和肾脏毒性。
volasertib治疗复发难治AML1期临床研究已经完成，剂量超过350mg才有治疗效果，最大耐受剂量为500mg，超过该剂量患者可出现黏膜炎、食管炎和胃肠道出血。volasertib和小剂量阿糖胞苷（20mg）联用出现与剂量相关的不良反应是骨髓抑制，目前为止，没有证据表明这两种药物联用有协同作用。
volasertib（350mg，静滴，第1天和第15天）和阿糖胞苷（20mg，皮下，每天2次，10天）联用，28天为一疗程的II期临床研究最近公布结果。患者可耐受治疗直至疾病进展。
该研究共纳入87例不适宜大剂量化疗的老年AML患者，联合组CR率达31%，阿糖胞苷单药组（LDAC）仅为13%。值得注意的是，联合组中有不良预后细胞遗传学患者的CR率为36%，LDAC组仅为7%。联合组患者的无事件生存期（p=0.021）和总生存期（p=0.047）也明显高于LDAC组。不良反应中，联合组患者出现的3级不良事件较多，包括中性粒细胞减少、感染和胃肠道反应（大部分是腹泻），但两组患者30天和60天死亡率无明显差异。
基于上述研究结果，研究人员扩大了规模，volasertib联合LDAC治疗不适宜大剂量化疗的老年AML的双盲、随机III期临床试验正在进行，相关结果还未公布。
PLK抑制剂是一种新型的抗肿瘤制剂，volasertib是第一个进入临床研究，也是目前为止进行II期研究的PLK抑制剂。Singleagent在AML中显示出了良好的抗肿瘤效果，与阿糖胞苷单药相比，singleagent联合阿糖胞苷抗肿瘤作用更强，目前相关的III期临床研究正在进行。
由于volasertib血液学毒性较小，它与其他药物联用潜力也很大。目前，volasertib与诱导化疗联用治疗AML的I期临床研究正在进行。此外，该药与其他药物也有一定的协同作用，例如长春新碱。Volasertib与其他一些去甲基化药物联用也值得尝试。
PLK1抑制剂可作为AML的维持治疗，特别是不适宜移植的老年AML患者。其它PLK1抑制剂也可积极探索用于AML的治疗，例如已在高危MDS中显示出良好效果的rigosertib，但必须注意其适应症。
一些新的高度选择性抑制PLK1抑制剂，如NMS-P937对AML也有良好的效果。而口服PLK1抑制剂，如TAK960和NMS-P937的特点是给药途径方便，特别是老年AML维持治疗有一定优势。
编译自：Targeting Polo-like Kinase 1 in Acute Myeloid Leukemia. Medscape. 2015.5