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急性髓系白血病的PIK1抑制剂疗法(三)


Polo样激酶1(polo-likekinase1,PLK1)是一种重要的细胞周期调节分子,在多种肿瘤细胞中高表达(包括急性髓系白血病,AML)且与肿瘤发病、治疗和预后密切相关。

 

抑制PIK1可使细胞凋亡,从而达到抗肿瘤的作用。PIK1抑制剂正在研发,一些已经进入临床研究,volasertib(BI6727)便是其中之一。目前,volasertib已广泛用于治疗AML的研究。


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Rigosertib 

 

ON01910(Rigosertib)是一种非三磷酸腺苷竞争性苄基苯乙烯砜类似物,它可抑制PLK1和PI3K激酶,同时也具有广泛的抗肿瘤细胞系作用。和其他PLK1抑制剂一样,它也具有诱导细胞有丝分裂停滞和细胞凋亡。

 

Rigosertib在晚期实体瘤中的两项1期临床研究已经结束。最近的一项研究报道了Rigosertib在骨髓增生异常综合征(MDS)中的应用,纳入的对象都是高危MDS患者,既往都接受过去甲基化药物治疗,给药方式是连续72小时静脉滴注Rigosertib。40例患者中12例达到部分或完全骨髓原始细胞减少,其他一部分患者骨髓原始细胞稳定。

 

该药耐受性较好,常见的不良反应包括骨髓抑制、乏力、恶心、腹泻和血尿(大多数为1-2级)。最近一项口服Rigosertib治疗高危MDS的I期临床研究也报道了其副作用,包括尿路感染、尿痛和血尿。和既往的研究一样,纳入研究的患者治疗后也达到了缓解。

 

Rigosertib治疗高危MDS也有失败的案例。这是一项III期临床研究,纳入对象为高危MDS患者,既往用过去甲基化药物治疗。研究对象随机分为两组,实验组接受Rigosertib 72小时滴注,对照组仅接受支持治疗。两组患者总生存期没有明显差异,用Rigosertib治疗组患者也出现了复发和疾病进展。

 

Rigosertib用于AML治疗的研究也有报道,但目前为止看到的仅仅是摘要。就目前看到的研究结果,原始细胞较高的AML患者用Rigosertib治疗效果较差。Rigosertib治疗AML和骨髓增生异常性疾病的I/II临床研究正在进行,结果将很快公布。

 

Volasertib

  

volasertib是一种有效的ATP竞争性PLK1选择性抑制剂,它也可抑制PLK2和PLK3。在体外,volasertib可以抑制许多肿瘤细胞系的增殖,包括结肠癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤和急性髓系白血病细胞系。

 

和其他PLK1抑制剂类似,volasertib可使细胞周期停滞在G2/M期,从而诱导细胞凋亡。在小鼠异种移植模型中,volasertib也具有广泛的抗肿瘤活性。volasertib也可导致3-4级的骨髓抑制,此外,短暂的QTc延长也可见到。volasertib导致黏膜炎的发生并不常见,且没有神经、心脏和肾脏毒性。

 

volasertib治疗复发难治AML1期临床研究已经完成,剂量超过350mg才有治疗效果,最大耐受剂量为500mg,超过该剂量患者可出现黏膜炎、食管炎和胃肠道出血。volasertib和小剂量阿糖胞苷(20mg)联用出现与剂量相关的不良反应是骨髓抑制,目前为止,没有证据表明这两种药物联用有协同作用。

 

volasertib(350mg,静滴,第1天和第15天)和阿糖胞苷(20mg,皮下,每天2次,10天)联用,28天为一疗程的II期临床研究最近公布结果。患者可耐受治疗直至疾病进展。


该研究共纳入87例不适宜大剂量化疗的老年AML患者,联合组CR率达31%,阿糖胞苷单药组(LDAC)仅为13%。值得注意的是,联合组中有不良预后细胞遗传学患者的CR率为36%,LDAC组仅为7%。联合组患者的无事件生存期(p=0.021)和总生存期(p=0.047)也明显高于LDAC组。不良反应中,联合组患者出现的3级不良事件较多,包括中性粒细胞减少、感染和胃肠道反应(大部分是腹泻),但两组患者30天和60天死亡率无明显差异。

 

基于上述研究结果,研究人员扩大了规模,volasertib联合LDAC治疗不适宜大剂量化疗的老年AML的双盲、随机III期临床试验正在进行,相关结果还未公布。

 

未来展望

 

PLK抑制剂是一种新型的抗肿瘤制剂,volasertib是第一个进入临床研究,也是目前为止进行II期研究的PLK抑制剂。Singleagent在AML中显示出了良好的抗肿瘤效果,与阿糖胞苷单药相比,singleagent联合阿糖胞苷抗肿瘤作用更强,目前相关的III期临床研究正在进行。

 

由于volasertib血液学毒性较小,它与其他药物联用潜力也很大。目前,volasertib与诱导化疗联用治疗AML的I期临床研究正在进行。此外,该药与其他药物也有一定的协同作用,例如长春新碱。Volasertib与其他一些去甲基化药物联用也值得尝试。

 

PLK1抑制剂可作为AML的维持治疗,特别是不适宜移植的老年AML患者。其它PLK1抑制剂也可积极探索用于AML的治疗,例如已在高危MDS中显示出良好效果的rigosertib,但必须注意其适应症。

 

一些新的高度选择性抑制PLK1抑制剂,如NMS-P937对AML也有良好的效果。而口服PLK1抑制剂,如TAK960和NMS-P937的特点是给药途径方便,特别是老年AML维持治疗有一定优势。


编译自:Targeting Polo-like Kinase 1 in Acute Myeloid Leukemia. Medscape. 2015.5

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