急性髓系白血病的PIK1抑制剂疗法（二）
Polo样激酶1（polo-likekinase1,PLK1）是一种重要的细胞周期调节分子，在多种肿瘤细胞中高表达（包括急性髓系白血病，AML）且与肿瘤发病、治疗和预后密切相关。
抑制PIK1可使细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的作用。PIK1抑制剂正在研发，一些已经进入临床研究，volasertib（BI6727）便是其中之一。目前，volasertib已广泛用于治疗AML的研究。
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Polo样激酶（PLKs）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它参与调控细胞有丝分裂几个重要步骤。在哺乳动物中，PLKs主要有四种亚型，每种由一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域和一个polo盒（polo box）保守区域构成。在这4个家族成员中，PLK1研究最为透彻。
PLK1主要在细胞周期G2和M期表达——协助纺锤体的形成、染色单体分离和胞质分裂。同时，PLK1在细胞周期各个时相起至关重要作用，例如控制细胞进入有丝分裂的细胞周期蛋白依赖性激酶Cyclin B/Cdk1。此外，PLK1也可以使抗细胞凋亡蛋白Bcl-xl磷酸化，抑制PLK1可以降低p-Bcl-xl的表达，从而促进细胞凋亡。
PLK1在大多数正常组织中（包括肾、肝、脑、肺和胰腺）表达量很低。相反，PLK1在胎盘、脾脏、卵巢和睾丸这些细胞增殖较快的器官中表达较高。PLK1在很多恶性肿瘤中高表达，例如：非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，这部分患者如果PLK1高表达，往往预后不好。
用小干扰RNA或小分子抑制剂抑制PLK1可使细胞周期停滞在G2/M期，从而抑制细胞增殖。同样的证据显示在小鼠异种移植模型中，抑制PLK1可减少肿瘤生长。抑制PLK1似乎并不依赖功能性P53。事实上，有证据表明无功能性p53可使PLK1介导的细胞毒性增加。
PLK1 mRNA和蛋白也在多种AML细胞系中高表达，包括原始细胞。相反，PLK1在骨髓、外周血单核细胞和CD34阳性祖细胞中表达相对较低。在体外，用小干扰RNA和/或小分子抑制剂抑制PLK1可使AML细胞系增殖明显抑制，使细胞周期停滞在G2/M期，从而诱导细胞凋亡。新鲜的AML细胞与PLK1抑制剂一起培养时同样可以减少细胞克隆性生长。相反，正常CD34阳性原始细胞和骨髓单核细胞对PLK1抑制剂并不敏感。
在严重免疫缺陷的小鼠异种移植模型中，抑制PLK1可使AML HL-60细胞系明显减少。在同一研究中，将AML细胞注入小鼠模型，抑制PLK1同样可延长小鼠生存期，且与阿糖胞苷联用效果更好。
一些小分子PLK1抑制剂正在进行临床前试验和临床试验（见表1）。GSK4611364A是一种高度选择性噻吩酰胺PLK1抑制剂，它可使细胞有丝分裂停滞和抑制肿瘤生长，该药在实体瘤中的I期研究已经完成。
一些正在进行前临床前试验的新PLK1抑制剂已经显示出很好的效果。TAK-960是一种口服的生物选择性PLK1抑制剂，它对多种肿瘤细胞系有抑制作用，包括 K562白血病细胞系。该抑制剂在小鼠异种移植模型中对AML MV4-11细胞系也能明显抑制，在实体瘤中的I期临床研究已经结束，相关结果还未发表。
NMS-P937，另一种口服生物选择性制剂，也对PLK1有很好的抑制作用。它可明显抑制白血病和结肠癌细胞系。在小鼠模型中，该制剂对急性单核细胞白血病也有很好的抑制作用，但该制剂并未开始进行人体研究。
BI2536是一种高度有效的PLK1抑制剂，它可诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。该制剂在实体瘤中的I期临床研究结果已报道，第1天和第8天给药，最大耐受剂量100mg，与剂量相关的毒性反应为3-4级骨髓抑制。
此外，BI2536治疗老年复发难治AML的I/II期临床研究也有报道。第1天和第8天给药，最大耐受剂量是200mg，如果第1天给药剂量350mg，患者会出现3-4级骨髓抑制以及中性粒细胞减少，甚至败血症。该研究共纳入54例患者，2例完全缓解，3例部分缓解，总缓解率为9%。进一步的研究结果表明，BI6727较BI2536更好，其药代动力学分布更好。
编译自：Targeting Polo-like Kinase 1 in Acute Myeloid Leukemia. Medscape. 2015.5