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[专家视角]局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗规范

作者:吴永忠 重庆市肿瘤医院


局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)患者占就诊肺癌的1/3 左右,以往多以手术或放疗为主。经过多年的研究,LA-NSCLC治疗策略基本确立为两个方面:①ⅢA期可切除的病例推荐手术+化疗+放疗;②若手术不能切除推荐放化疗综合治疗。放化疗综合治疗包括诱导化疗、放疗、同步放化疗,巩固化疗等治疗方式的组合,其组合和顺序如何安排,需要更好的平衡风险与获益。以局部复发为主要风险者,如术后残留,可考虑先放疗;以远处转移为主要风险者,如发现癌栓,高度恶性或生物学行为差的患者,可考虑先化疗;如局部复发及远处转移风险均较大,优先考虑同步放化疗。


近年NCCN指南均推荐同步放化疗作为局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)的规范治疗,且均是1类或2A类证据,前提是患者可耐受。经过全世界肺癌专家不断探索,研究结果主要有5点:


①放化疗综合治疗优于单纯放疗


Dillman等进行的CALGB8433研究表明,DDP+VLB方案化疗后放疗60 Gy vs单纯放疗60 Gy,中位生存期为:13.7 m vs 9.6 m,P=0.012,5年生存率为17% vs 6%,P=0.0066。Sause等报告,DDP+VLB方案化疗后放疗60 Gy vs超分割放疗69.6 Gy /58f vs单纯放疗60 Gy,中位生存期为:13.2 m vs 12 m vs 11.4 m,5年生存率为8% vs 6% VS 5%,P=0.04。


②诱导化疗增加毒性不增加生存率


2007完成的CALGB39801研究, PTX+CBP方案诱导化疗后PTX+CBP同步放疗66 Gy vsPTX+CBP同步放疗66 Gy,中位生存期为:14 m vs 12 m,2年生存率为:31% vs 29%,P=0.3,没有显著差异,但血液、肺、食管3/4级毒性反应分别为31、36、32 vs 10、15、4,P<0.0001,差异显著。


③巩固化疗疗效仍然有待继续研究


HOG LUN研究表明,EP方案同步放疗59.4 Gyvs EP方案同步放疗59.4 Gy+EP方案巩固化疗,中位生存期为:21.5 m vs 24.1 m,3年生存率为:27.2% vs 27.6%,P=0.94,没有显著差异。但2013年ASCO会议报道了针对Ⅳ期患者的培美曲塞同药维持的Ⅲ期研究PARAMOUNT,结果表明培美曲塞vs安慰剂OS分别为13.9 m vs 11 m,P=0.0195。


④同步放化疗疗效优于序贯放化疗


2011年法国Paul Baas等进行了一项Meta分析,纳入6个随机对照研究共1205例病人,结果表明,同步放化疗提高了无进展生存率及总生存率,3年生存率提高5.7%,5年生存率提高4.5%。同步放化疗降低了局部区域进展,急性肺毒性没有显著不同,未降低远处转移率。但同步放化疗3~4级急性食管炎的发生率从4%增加到18%,P<0.001。


⑤同步放化疗没有增加治疗相关死亡率


华中科技大学在2014ASCO会议上报道了一项荟萃分析,符合要求的研究有28项,接受同步放化疗和非同步放化疗治疗的患者TRD率3.0% vs 3.7%(P=0.313);单因素分析显示:照射剂量(> 60Gy);用于同步放化疗的药物数量(大于1种);同步放化疗(不包括依托泊苷+顺铂);巩固性化疗的方案与TRDs均没有显著相关性。在9项对比同步放化疗与非同步放化疗之间TRD的试验中,两组间TRD的HR为1.22,异质性检验不具有显著性。化疗药物的选择和巩固化疗或无巩固化疗对TRD率都没有显著影响。该分析得出结论:与序贯放化疗或单纯放疗相比,同步放化疗并没有显著增加TRD,无论是放射剂量还是化疗方案都不会增加治疗死亡率。


同步放化疗规范


治疗前评估资料  


①血液检查:2 周之内;②胸部CT:6 周之内;③全身骨扫描:6 周之内;④肝、锁骨上超声:6周之内;⑤头颅增强MIR、CT:6 周之内;⑥肺功能:12 周之内。


同步放化疗适应证 


①病理确诊、分期明确的LA-NSCLC;②年龄<70岁、无胃溃疡、糖尿病、高血压;③ECOG 评分 0~1;④肺功能FEV1≥1.5L;⑤WBC≥3.0×109/L,PLT≥100×109/L,Hb≥100 g/L;⑥肝功能AST、ALT 均<2.5 倍正常值上限,胆红素正常;⑦肾功能正常;⑧心电图基本正常。


同步放化疗禁忌证


①对同步放化疗中的化疗药物过敏;②肝功能不全造成的黄疸、凝血障碍;③不稳定型心绞痛,心肌梗死或心力衰竭并且6 个月内住院;④急性细菌、真菌感染,COPD发作,且3 个月内因此住院。


放疗规范


放疗定位  


①体模固定,测量呼吸时位移;②扫描范围应自下颌骨下缘到肝脏下缘;③纵隔窗的窗宽为400 Hu 、窗位为20 Hu,肺窗的窗宽为1600 或800 Hu、窗位为-600 Hu。


靶区勾画  


原发灶靶区外放,国内外多数中心考虑镜下浸润6~8 mm,关于纵隔淋巴结靶区外放,国内外多数中心外放5~8 mm。


淋巴结预防性照射  


Emami等报告的一项荟萃分析,包括1705 例,4 组大型RTOG 临床试验,淋巴结累及野与扩大野照射的比较文献,结论显示预防性照射纵隔、对侧肺门和锁骨上淋巴结的必要性不大。但同侧肺门覆盖的充分与不充分对于防止野内进展至关重要,复发率分别为11.6% vs 22%,P=0.01,但不影响中位生存期及2 年生存率。Yuan等报告的193 例Ⅲ期NSCLC累及野照射68~74 Gy vs 扩大野照射60~64 Gy的研究表明,累及野照射放射性肺炎少(仅7%)的患者出现了引流区淋巴结的失败;2年局控率更高。


放疗剂量  


经过数十年争议,2013年ASCO会议报道的RTOG0617研究终于得出结论,60Gy好于74 Gy,高剂量组的食管炎发生率更高,高剂量放疗组的死亡风险比标准剂量组高56%,高剂量组的局部失败风险比标准剂量组高37%。研究者Jeffrey D. Bradley教授分析,高剂量组的局部失败率更高,但这不是导致总生存差异的主要原因,高剂量组总生存较差的原因不详,可能的解释是未报告的毒性、增加心脏剂量、延长治疗持续时间、5级毒性或可能是这些因素的重叠。结果显示:较低强度治疗更好控制癌症进展和转移,而且提升总体生存。ASCO主席Sandra M. Swain教授评论,这是放射肿瘤学领域一项关键性的研究,在十多年的研究后,我们最终结束了肺癌治疗中高剂量对比标准剂量之争,在这里,我们使用循证医学证据去改善癌症病人的治疗。基于RTOG0617研究,ASCO推荐标准剂量放疗(60 Gy)比高剂量放疗(74 Gy)更安全有效,更大剂量可能并不会带来更好预后。


摆位误差  


美国均为7~9 mm,国内单位头脚方向5~7 mm,左右、前后方向2~3 mm。


同步化疗方案


2013NCCN 指南推荐同步放化疗的化疗方案:①顺铂 50mg/m2 第1、8、29、36 天,VP-16 50 mg/m2 第1~5 天,29~33 天;②顺铂100 mg/m2 第1、29 天,长春碱,每周5 mg/m2×5 周。非鳞癌:卡铂AUC=5,第1天,培美曲塞500 mg/m2,第1天,21天重复,共4周期;顺铂75 mg/m2 ,第1天,培美曲塞500 mg/m2,第一天,21天重复,共4周期。


同步放化疗虽然已经成为LA-NSCLC标准治疗,但同步分子靶向药物仍在继续试验中。CALGB30407研究为不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌对比培美曲塞同步放疗及巩固化疗±西妥昔单抗的Ⅱ期临床试验,方案为培美曲塞+卡铂同期放疗70 Gy后4周期培美曲塞巩固化疗,实验组同期化放疗期间加用西妥昔单抗,结果显示中位生存期为22.3 m vs 18.7 m,增加西妥昔单抗无更好疗效。2013年世界肺癌大会上,RTOG0617关于局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗联合C225的Ⅲ期随机对照研究结果,同步放化疗中加与不加C225不影响患者的生存。上述结果表明,靶向联合的问题仍有待研究。在2013年世界肺癌大会上亚切克·贾西姆(Jacek Jassem)教授评论:西妥昔单抗在异体移植模型中能增强放疗反应,但其联合放疗或同步放化疗在不同肿瘤中的结果并不一致。这可能与其抑制EGFR与放化疗之间的相互作用有关。抑制EGFR是一把“双刃剑”,恶性细胞的DNA修复能力被削弱的同时,正常细胞的DNA修复能力也受到影响,导致毒性反应的增加和治疗依从性的下降。此外,两者作用机制有重叠,且抑制EGFR后恶性细胞被阻滞在G1期,可能对化疗产生拮抗。未来,需要对联合治疗过程中如何选择理想的化疗方案,西妥昔单抗的疗程安排以及放疗分割加以探索。


作者简介


 吴永忠,重庆市肿瘤医院党委书记兼副院长,主任医师,教授,医学博士后。研 究生导师。中华医学会放射肿瘤治疗 学分会全国常务委员、中国抗癌协会 肿瘤放射治疗专委会常务委员;重庆 市医学会放射肿瘤治疗学专委会主任 委员等。


来源:《肿瘤医学论坛》201505期



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