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多学科治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤:特征篇

作者:中国人民解放军第307医院    贾茹  徐建明


神经内分泌肿瘤(NEN)是一类非常复杂的疾病,全身所有内分泌细胞相关的肿瘤均可归在其中,故该疾病可以发生在人体任何部位,也可以转移至任何部位。早在1907年这类肿瘤就被命名为“类癌”,其中大部分生长相对惰性,但也有少部分发展十分迅速。目前研究最为透彻、治疗最为多样的即胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)。GEP-NEN变幻莫测,异质性极强,与其他肿瘤大相径庭,与消化内科或内分泌科的常见疾病更是相去甚远,处于多个学科的中间灰色地带。


GEP-NEN主要发生在消化道或胰腺,能产生5-羟色胺代谢产物或多肽类激素,如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等,可分为功能性和无功能性两类。其中,所分泌的激素能引起临床症状及综合征的GEP-NEN一般被认为是功能性的,而在血液和尿液中能检测到胰多肽(PP)等激素水平升高、但无相关症状或仅存在肿瘤压迫相关症状者则认为是无功能性的。大部分GEP-NEN都是无功能性的。为更好地理解该疾病,现总结其特征如下。


特征1 分类复杂


最早根据胚胎时期的不同起源将NEN按前、中、后肠进行分类,其中前肠包括肺、胰腺、胃、十二指肠、近端空肠;中肠包括远端空肠、回肠、盲肠、阑尾;后肠包括结直肠。根据不同原发灶,GEP-NEN可分为胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)和胃肠神经内分泌肿瘤(GI-NEN),而GI-NEN可再根据不同原发部位进行命名。由于不同部位的肿瘤表现出来的特征各不相同,目前更加推荐以具体的原发灶进行分类。


此外,胃NEN在临床上可分为4个亚型:1型与A型萎缩性胃炎相关,2型与胃泌素瘤/1型多发内分泌瘤(MEN-1)相关,3型为散发型,4型为低分化神经内分泌癌及腺混合性神经内分泌瘤(MANEC)。1型和2型均与高胃泌素血症相关,但1型患者表现为胃酸缺乏及萎缩性胃炎,而2型则表现为胃酸分泌过多。


2010年世界卫生组织病理分级通过Ki-67及核分裂象将NEN分为G1、G2和G3型。G1、G2型称为神经内分泌瘤(NET),而G3型称为神经内分泌癌(NEC)。需要说明的是,分级只是细胞增殖活性的差异,与其恶性程度不完全对等。


Ki-67是pNEN明确的预后因素,而对于GI-NEN则不然。虽然目前对于G1/G2的分界点仍存在许多争议,但G1/G2总体生长较为缓慢,在治疗决策上无明确差异,应根据肿瘤负荷、肿瘤生长速度、患者一般状况甚至治疗意愿等因素决定。NEC中存在分化程度的差异,分化差者恶性程度及生存期与对应的癌类似;而分化好者应如何治疗,目前尚无定论,这部分患者在2013年我国的病理共识中被称作“高增殖活性的NET”。


特征2 分泌激素多样


如前所述,根据肿瘤分泌的激素是否导致症状,可将GEP-NEN分为有功能性和无功能性两类。GI-NEN的症状主要为类癌综合征以及上述1型及2型胃NET的相关表现。


功能性pNET可以分泌多种不同激素,常见的有胰岛素及胃泌素(表1),胰岛素瘤患者通常表现为低血糖。另外,功能性pNET还可分泌胰高糖素、促肾上腺皮质激素(ACTH)导致糖尿病、库欣综合征等,此类患者多首诊于内分泌科;而胃泌素瘤患者由于胃泌素水平升高导致难治性胃痛、腹泻、消化道溃疡等症状,则长期在消化内科诊治。所以,若内分泌科及消化内科医生对这种疾病能有更加深刻的认识,将帮助更多功能性,尤其是早期、未出现转移的GEP-NEN患者尽早明确诊断,从而接受对症治疗。



特征3 生长缓慢


GEP-NET患者生存时间相对较长(表2)。对于局限期的患者,手术切除可使其达到长期的无瘤生存,而即使出现了远处转移,也有部分患者(例如原发于小肠)的中位生存时间达到近5年。



所以,对于局限性GEP-NET甚至出现远处转移的患者均应考虑是否有手术机会,尽量达到根治的目的,最大限度降低患者的肿瘤负荷,从而延长患者的生存时间。


特征4 检测手段特殊、影像学特点鲜明


化验检查中灵敏度和特异性最高的是血清嗜铬素A(CgA),主要用于协助诊断、判断疗效和预后。此外,CgB及神经元特异性烯醇化酶(NSE)都是可选的肿瘤标志物。对于有症状的患者,也可检测相关的激素水平。


影像学检查包括NEN特异的生长抑素受体显像(SRS)及镓68(68Ga)正电子发射计算机断层显像(PET-CT)功能成像,共同特点是将同位素标记在生长抑素受体上,对于分化良好的NET,灵敏度比普通氟18标记的PET-CT更高。其中,68GaPET-CT灵敏度最高,有助于发现较为隐匿的病灶。


应齐聚多学科“目光”


GEP-NEN的异质性极高。首先,明确诊断即需要多个科室的通力协作――内分泌科根据临床表现及实验室检查明确高分泌的激素,消化内科测定胃酸分泌情况、完成内镜检查及活检,肿瘤科及影像/核医学科通过完善奥曲肽扫描、68GaPET-CT等特异性检查协助诊断及寻找原发灶。


当诊断明确之后,治疗同样需要多学科共同进行。由于此类肿瘤生长相对缓慢,肿瘤科医生应当对这类疾病的生物学行为有整体的把握,尤其是转移性GEP-NEN。外科治疗对于根治性及姑息性手术、手术前后特殊并发症的处理有其特殊的原则。另外,由于GEP-NEN中相当一部分的肝转移病灶血供十分丰富,使得NEN肝转移成为除肝细胞肝癌外采用介入治疗疗效最好的肿瘤。例如肽受体介导的靶向放射性核素治疗(PRRT)等,在国外已经得到广泛应用,目前国内尚未开展,还需我国的核医学专家进行积极探索。


综上所述,NEN领域之所以发展缓慢,很重要的一个原因就是由于多学科讨论的机制尚不完善,各科医生对该疾病的认识不够。所以完善的多学科讨论不仅可以促进患者得到最全面、最佳的治疗,也有助于推动各科医生对该疾病的认识和了解,从而最大程度减少该疾病的误诊误治,使患者可以得到最大获益。


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