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原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗进展

Montserrat 医师近期发表在 The Lancet Haematology 杂志上的研究,对当今原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤的治疗进行综述,指出甲氨蝶呤仍是目前一线的化疗药物,未来研究热点是以甲氨蝶呤为基础的联合化疗方案的不断创新,现全文介绍如下。

CNS 淋巴瘤特指侵犯大脑、脊髓、眼睛、脑脊膜和脑神经的一类侵袭性疾病。大多数(>90%) 病例中,原发性 CNS 淋巴瘤组织学表现为激活的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。尽管发患者数逐步增多,原发性 CNS 淋巴瘤的总体发病率仍较低,平均 0.5 例/10 万人·年,确诊时中位年龄为 65 岁。

随着治疗水平不断进步,原发性 CNS 淋巴瘤患者生存期由几个月提高到 60%-80% 患者可存活至少 3 年以上。

过去,原发性 CNS 淋巴瘤的治疗方案围绕糖皮质激素、放疗和常规化疗开展。糖皮质激素可迅速减少肿瘤体积和改善症状,然而也会干扰活检结果或导致治疗终止。

全脑放疗(30-40 Gy)可作为单独的治疗手段,30%-40% 患者有一定效果,总体生存时间只有 12-18 个月,极少数(<5%)患者生存期长。全脑放疗可诱导晚期神经毒性,尤其是在老龄个体中。

此外,由于血脑屏障作用,弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的常规方案治疗原发性 CNS 淋巴瘤并没有明显效果。

原发性 CNS 淋巴瘤治疗策略的目标是实现最佳治疗效果,抑制或减缓疾病进展。然而不幸的是,由于缺乏业内公认的原发性 CNS 淋巴瘤诊疗指南标准,就目前的情况而言,能实现上述的目标显得遥不可及。当下,大剂量甲氨蝶呤的使用是最主要的治疗方案,辅以亚叶酸可有效避免正常细胞受大剂量甲氨蝶呤所导致副作用的影响。

尽管该方案已经使用超过 40 余年,大剂量甲氨蝶呤的用药剂量、用药时间以及辅助治疗目前仍没有统一的标准方案,目前较为广泛接受的标准是甲氨蝶呤 3.5 g/m2,静脉注射,持续时间至少 3 小时。单纯使用大剂量甲氨蝶呤作为治疗手段的效果并不尽如人意,中位生存期大约为 2 年。

国际结外淋巴瘤研究小组(IELSG)开展了一项临床试验,评估抗代谢物联合疗法,如大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的临床效果。

研究人员发现,与单纯使用大剂量甲氨蝶呤的有效率为 18% 相比,联合疗法的治疗有效率可高达 46%,显著改善患者无进展期生存,然而 3 年总体生存率并没有明显提高(46% 比 32%),联合疗法组的毒副反应较单纯大剂量甲氨蝶呤更为严重。

一项大规模随机研究比较了全脑放射疗法与大剂量甲氨蝶呤患者巩固疗法之间的治疗效果,结果发现全脑放射疗法在中位无进展生存期(18.2 个月比 11.9 个月)和停用大剂量甲氨蝶呤后无进展生存期(25.5 个月比 12.0 个月)均体现出明显优势,总体生存期并没有明显改善(35.6 个月比 37.1 个月),而接受全脑放疗的患者则会出现晚期神经系统及认知功能损害。

尽管该项临床试验在试验设计、方案制定及统计学差异上存在纰漏,但研究结果证实,患者大剂量甲氨蝶呤化疗后行全脑放疗是有效的治疗策略。由此,对于原发性 CNS 淋巴瘤,更倾向于首选联合化疗,次选放疗。目前临床上能够与大剂量甲氨蝶呤联合使用的药物包括甲苄肼、异环磷酰胺、噻替哌、拓扑替康、阿糖胞苷以及存在争议的利妥昔单抗。

Omuro 教授等在 The Lancet Haematology 杂志上发表了一项 II 期临床试验,比较了高龄原发性 CNS 淋巴瘤患者(中位年龄 72 岁)中两类以大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗方案,分别为单纯甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合替莫唑胺、甲基苄肼、长春新碱、阿糖胞苷,且均未行放疗,由于高龄患者身体虚弱、药物耐受性较差,患者管理上难度较大。

研究结果显示,联合化疗组的治疗效果要优于单纯甲氨蝶呤组,中位无进展生存期(9.5 个月比 6.1 个月)、治疗有效率(82% 比 71%)、中位总体生存率(31 个月比 14 个月)上的差异虽然没有统计学意义,但研究人员仍建议甲氨蝶呤联合化疗方案应作为高龄原发性 CNS 淋巴瘤患者的首选。

总之,甲氨蝶呤化疗方案联合非细胞毒性药物,如能穿过血脑屏障的小分子、B 细胞受体靶向疗法、单克隆抗体、免疫调节药物等,在治疗有效率及药物耐受上仍需要大量的临床试验。

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