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雾化抗生素在治疗呼吸机相关性肺炎中的作用(上)

呼吸机相关性肺炎(VAP)仍然是引起高患病率和死亡率的主要原因。呼吸机相关性支气管炎 (VAT)和 VAP的实际发病率仍然存在争议,是因为当前的诊断技术敏感性和特异性较低,以及上呼吸道感染和肺部感染之间存在重叠。


然而,毫无疑问,尽管设计了许多的治疗方案来预防,发生呼吸机相关性感染仍然是一个突出的问题。


此外,在许多院内感染中,鲍曼不动杆菌, 铜绿假单胞菌和碳青霉烯类肠杆菌科菌属越来越流行,并且在一些医院,这些病原体现在对所有抗生素包括粘菌素耐药。


世界上许多地区的医生均认为,革兰氏阴性菌地区性多药耐药(MDR)或广泛耐药(XDR)主要是由于在他们的治疗方案中仅经验性地使用雾化抗生素,而缺乏有效的全身应用抗生素治疗。


经验性治疗依然是首次使用抗生素灌注气管内插管或气管切开插管45 年后的唯一选择,我们市场上没有商业可用的 USFood 和FDA批准的供患者通气用的雾化药物 (如下所列),用于机械性通气患者治疗呼吸道感染的雾化抗生素:


(1)阿米卡星

(2) 阿米卡星专用制剂 (第3阶段招募患者;拜耳医药保健交付与专用肺部给药系统)

(3) 阿米卡星/磷霉素专用制剂(第1阶段完成;交付附带 Pari 探测eFlow 内联雾化器)

(4)粘菌素

(5) 粘菌素甲基磺酸 [粘杆菌素的前体药物(多粘菌素 E)]

(6)头孢他啶

(7)庆大霉素 

(8)妥布霉素

(9)妥布霉素专用制剂 (美国 FDA批准为自主呼吸囊性纤维化确诊为绿脓杆菌定植的患者)

(10)西梭霉素

(11)万古霉素


由于成本,治疗的紧迫性,替代药物的缺乏,许多医生使用自己医院在货架上的喷雾器,这些喷雾器频繁地从一地到另一地变动,当它们置于通气机的装置上时,其用途没有很好地限定。


事实上,大多数的公开发表的抗生素雾化治疗既没有说明雾化治疗方法,又没有已知的沉积部位,或在肺或分泌物中达到的浓度,这意味着这些调查研究并没有达到可接受的抗菌治疗标准。剂量虽然给与了描述,但只是经验性的。


为了在与当前的病原体斗智较量中取胜,我们要更多地关注细节。Dhand 曾撰文详细地回顾了抗生素装置的类型及影响抗生素释放和有效性的因素。这篇综述将关注当前的临床试验。


呼吸系统感染的病理生理学和雾化治疗原理


从口咽到气管支气管分支,以及更远端的肺泡组织来对微生物转移途径进行检查,其治疗的困难是可以理解的。


图1显示一个已插管的重症患者的呼吸道情况和所有的可能导致呼吸道感染促成因素,该类感染具有难以治疗的生物抗性。


致病菌常常是耐多药(MDROs),其在放置气管内导管之前或放置之后不久定植于危重患者的口咽部。在放置气管内导管24小时以内,邻近导管袖口的粘膜有局部损伤,同时粘膜纤毛清除功能也急剧受损。


聚集在口咽部的病原菌通过轻轻的吸入,便直接进入上呼吸道。随后口腔分泌物便聚集在导管袖口附近,迁移到导管袖口下面,到达更远的气道。或者,定植于通气循环设备的细菌有机体通过气管内的管腔直接进入肺部。该过程可由定植进展为气管支气管分支感染,称为VAT。对于以上概括过程的关注正日益增多。


VAT从两种不同的方式进行看待。该差异是非常重要的,因为这些差异会影响治疗决策。


第一种强调局部感染的证据,缺乏深层的肺部感染,以及全身中毒的迹象诸如发热和白细胞计数增加。


第二种把VAT作为化脓性感染的解剖区域,该区域可能有或可能没有与之相关联的全身感染的征象,影像学变化的存在并不能排除它的存在。这一假设代表了一个可能对全身性抗生素缺乏反应的感染区域。


缺乏反应的主要因素可能包括:抗生素在气道中的浓度可以比在血液中的浓度要低,在这种环境中的细菌,可能需要10-25倍的具有杀菌活性的最低抑菌浓度,由于缺乏渗透性,生物膜的存在可能降低了全身性抗生素的功效。


当VAP存在并且使用全身抗生素治疗时,这更近的感染区域可能会持续,并继续扮演促进反复感染的感染分泌物储槽的角色。


另外,如果呼吸机相关性气管支气管炎解剖结构(VAT-A)存在,那么其早期治疗可以防止其发展为VAP。 


治疗呼吸机相关气管支气管炎与/或呼吸机相关肺炎的临床研究


关于支持雾化抗生素使用的最早证据的描述是由 ioannidou等人进行的一项对少量的1950年到2007年期间进行的随机对照试验 (Rct)的meta 分析中发现的,对局部给药(雾化或灌输))联合或未联合使用全身抗生素来治疗VAP 进行了研究。


仅仅只有五项随机对照试验纳入的176名患者适合分析。使用的抗生素包括妥布霉素、西梭霉素和庆大霉素。在五个试验的四个中,雾化吸入抗生素均辅助静脉 (iv) 治疗。


该meta 分析表明,患者雾化吸入或灌输抗生素具有较高的 VAP症状和体征消退率 (临床诊断),治疗目的固定的效应模型:[比值比(OR)2.39,95%置信区间 (CI)1.29 —4.44];随机效应模型(OR 2.75,95%CI 1.06 — 7.17),并对临床上可评估的患者进行分析后,OR值为3.14(95%CI 1.48 — 6.70)。在死亡率或毒性方面,治疗方案间无显著的统计学差异。


文献原文》》》Ventilator-associated infection: the role for inhaled antibiotics.

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