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慢性淋巴细胞白血病最新研究进展


13届国际淋巴瘤大会ICML2015617曰至20日在美丽的瑞士小城卢加诺召开来自世界各地的近4500位专家学者参加了这次盛会。本文就本届会议关于慢性淋巴细胞白血病CLL的最新进展进行简要介绍。

 

美国临床肿瘤协会(ASCO)称2014年为CLL治疗的“the cancer advance of the year",本届会议关于CLL的内容较以往明显增加,并且得到了与会各国学者的高度关注。在大会第一天的“专家见面”学术会议上,来自美国的o’Brien教授就CLL的治疗进展专。

 

一    最新批准的药物

 

2014年美国和欧洲批准了四种新药用于治疗CLL,包括两种抗CD20单克隆抗体:奥法木单抗(ofatumumab)和obinutuzumab(GA-101),两种口服的B细胞受体抑制剂idelalisib和依鲁替尼(ibrutinib)(表1)。

 


1    单克隆抗体

 

奥法木单抗和obinutuzumab批准氮芥治疗既往未接受治疗的晚期CLL,依据均来源于随机试验。在obinutuzumab联合苯丁酸氮芥与苯丁酸氮芥单药和苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗的随机试验中,obinutuzumab联合苯丁酸氮界组的无进展生存(PFS)期为26.7个月,显著优于利妥昔单抗+苯丁酸氮芥组(15.2个月)和苯丁酸氮芥单药组。在C0MPLEMENT1试验中,奥法木单抗联合苯丁酸氮芥组的PFS也同样显著长于苯丁酸氮芥单药组(22.4月比13.1月)

 

2    B细胞受体抑制剂

 

依鲁替尼

 

依鲁替尼是B细胞受体抑制剂,是第一个被批准用于临床的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)靶向抑制剂。促使美国食品与药品监督管理局(FDA)加速初步批准依鲁替尼治疗复发/难治性CLL患者的数据来自一项Ⅱ期临床试验的结果。这是一项Ib~Ⅱ期、开放、多中心的临床研究,共纳入85例复发难治的CLL患者,其中65%为晚期患者,del(17p)患者占33%,del(11q)患者占36%。分为两个剂量组:420mg组51例,840mg组34例。主要研究终点是安全性,次要研究终点为有效性、PFS和药代动力学。全部患者完全缓解(CR)率+部分缓解(PR)率为71%,伴淋巴细胞增高的部分缓解(PR+L)率为18%。del(17p)患者的有效率为68%,其中包括1例CR,而没有该突变患者的有效率为71%。26个月时,中位PFS和0S均未出现,分别为75%和83%。细胞遗传学亚组分析显示:del(17p)患者的PFS和0S在26个月时也均未出现,分别为75%和83%。上述研究结果促使美国FDA在2014年2月批准依鲁替尼用于治疗既往至少接受过一种药物治疗的复发难治性CLL患者。

 

依鲁替尼最终被批准是基于RES0NATEⅢ期临床试验的数据。这项试验比较了口服依鲁替尼(420 mg/d)与静脉使用奥法木单抗对CLL的疗效。中位随访9.4个月,依鲁替尼显著延长PFS(依鲁替尼组未达到比奥法木单抗组8.1个月),并且减少了78%的疾病进展和死亡风险,在总生存方面两组也存在明显差异(依鲁替尼组90%比奥法木单抗组81%)。独立评审委员会对有效率的评审结果为:依鲁替尼组客观缓解率(0RR)[PR+PR-L+疾病稳定(SD)]为95%,其中PR+PR-L为63%;奥法木单抗组0RR为82%,PR+PR-L为4%。


在本次会议上报道了该Ⅲ期试验的最新结果:12个月时两组PFS率分别为84%、18%(P<0.001),两组0RR分别为90%、25%(P<0.001)。与奥法木单抗组相比,依鲁替尼组PFS和0RR的延长与基因突变、复杂染色体核型以及既往治疗数不相关。奥法木单抗组较差的PFS与N0TCH1突变、复杂染色体核型、IGHV未突变、del(17p)和del(11q)相关(表2)。依鲁替尼组中位持续治疗时间为16个月,奥法木单抗组为5个月。大多数的不良反应为I级,依鲁替尼最常见的Ⅲ/Ⅳ级不良反应为中性粒细胞减少(18%)、肺炎(9%)、血小板减少(6%)、贫血(6%)和高血压(6%),心房纤颤的发生率为7%。

 


骨髓抑制和感染是化疗治疗CLL最常出现的并发症,同时由于既往的治疗,CLL患者通常存在免疫抑制和骨髓抑制。B细胞受体抑制剂的最大优势在于没有骨髓抑制,其中依鲁替尼不仅没有骨髓抑制,而且大多数患者在治疗初期还能快速纠正全血细胞减少。

 

另外,报告指出虽然缓解率和持续缓解时间令人瞩目,但是如果患者一直停留在PR阶段,最终可能会发展为耐药。最近New England Journal of Medicine的一篇文章报道,使用依鲁替尼388~868d后出现依鲁替尼耐药的现象,这些患者都出现了C481S和R665W突变,绝大多数患者具有既往多次治疗、复杂染色体核型和17p-等高危因素。

 

最近,美国FDA又批准依鲁替尼一线治疗17P-的CLL患者,尽管相关数据非常少,而且这些患者在初始治疗时只有5%-10%能获得CR。FDA做出这样的决定是有依据的,如前文所述,依鲁替尼治疗复发难治17P-患者的中位PFS为28个月,而FCR方案和alemtuzumab治疗同样的患者中位PFS仅为11个月。

 

idelalisib

 

idelalisib的靶点是另外一个B细胞受体途径的激酶PI3Kδ。在I期试验中应用idelalisib单药治疗复发难治的CLL,接受150 mg 2次/d或更高剂量治疗的患者中位PFS为31个月。来自idelalisib联合利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗随机试验的数据促使该药被批准用于治疗复发的CLL患者。该研究在在第一次中期评估时就被终止,原因是两组的PFS存在显著差异:安慰剂+利妥昔单抗组的PFS为5.5个月,而idelalisib联合利妥昔单抗组的PFS未达到;idelalisib联合利妥昔单抗初始治疗65岁以上老年患者的研究正在进行,2014年美国血液学会(ASH)年会上报道几乎所有患者都获得了疗效,中位未出现。但是目前还没有被批准作为一线治疗药物。

 

二    正在进行临床试验的新药

 

随着治疗手段的进步,越来越多的复发难治性CLL患者获得缓解,即使是多次复发的患者也能从不断研发出的新药中获益。随之而来的问题是,随着治疗次数的不断增加,患者有可能不能承受传统化疗药物带来的不良反应。因此对非化疗治疗CLL的需求就越来越强烈。大会还报道了一些目前正在进行中、非化疗多药联合的研究。

 

ubiltuximab(UTX,TG-1101)是一种新的嵌合单克隆抗体,靶向结合CD20抗原上一个特殊的表位,通过糖基化加强抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)作用。Sharman等使用UTX联合ibrutinib治疗44例复发难治的CLL患者,可评价的40例患者中0RR为88%,其中21例具有高危因素(17p/11q/p53 mut)患者的0RR为95%。该研究还观察到,UTX可以减轻ibrutinib单药治疗早期引起的淋巴细胞增多。UTX联合ibrutinib对比ibrutinib单药治疗高危CLL患者的Ⅲ期临床试验正在进行中。

 

TGR-1 202是下一代PI3K抑制剂,既往的研究显示该药对恶性血液肿瘤有效,且血液学毒性小。Burris等正在进行一项TGR-1202治疗复发难治CLL和B细胞淋巴瘤的I期研究。14例可评价的CLL患者中13例获得了nodal PR(中位淋巴结减少76%),其中PR1例(50%)。Nastoupil等进行了一项UTX、TGR-1202和ibrutinib治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤的I期研究,其中包括3例CLL患者,2例观察到了疗效。

 

BI836826是一个新的Fc化的IgG1 II型抗CD37抗体。CD37是一种在正常B细胞和恶性B细胞肿瘤表面有表达的四跨膜分子,具有双倍诱导凋亡的细胞毒作用和增加ADCC作用。在体内,BI836826能够比利妥昔单抗清除更多的CLL细胞,而且不论基因类型。Stilgenbauer等多国学者正在研究BI836826治疗复发难治CLL的最大耐受剂量(MTD)、安全性、药代动力学和有效性。初步结果显示MTD未确定,最常见的不良反应是输液反应和全血细胞减少,经过常规支持治疗可有效控制。26例可评价的患者中0RR为42.3%,53.8%的患者病情稳定。

 

另外,由欧洲、美国、澳大利亚和新西兰等多个国家和地区参与的随机、多中心、开放的Ⅲ期临床研究目前正在进行患者的招募。这项研究是比较非化疗联合方案ibrutinib+obinutuzumab与苯丁酸氮界+obinutuzumab治疗既往未治疗的CLL患者,这些患者因合并疾病、年龄≥65岁或del 17p-而不适合使用以氟达拉滨为基础的联合免疫化疗方案。

 

三    其他治疗方案

 

苯达莫司汀是一种烷化剂,在德国已经使用超过40年,对包括CLL在内的淋巴系统恶性肿瘤有良好的疗效。在美国和欧洲,苯达莫司汀被批准一线治疗CLL苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)方案是目前广泛釆用的一线治疗方案。学者们不断探索BR联合其他药物的方案,以提高CLL的疗效。


本届会议上,Khouri等报道了BFR方案治疗后给予异基因造血干细胞移植(allo-SCT)显著提高了CLL患者的生存率及PFS率。该研究以既往FCR方案+allo-SCT作为对照,BFR组中位随访29个月,FCR组为103个月;BFR组3年总生存(0S)率为82%,FCR组为51<(3=0.03)。3年PFS率两组分别为63%、27%(P=0.001)。亚组分析中,BFR组也明显优于FCR组,并且BFR组急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发生率也低于FCR组。Abramson等在会议上报告了来那度胺联合BR方案治疗既往未接受过治疗的CLL患者的I期研究结果。来那度胺MTD为5mg,绝大多数患者不能耐受来那度胺10 mg/d的剂量。所有患者的0RR为87%,CR率为39%;在接受MTD治疗的患者中,0RR和CR率分别为92%和31%。值得注意的是,该方案虽然有效率高,但不良反应也明显多于BR方案。

 

四    预后因素

 

在这样一个CLL治疗快速发展的时代,Rai和Binet分期系统已经不能满足对预后判断的需要。本届会议来自欧美的学者发布了CLL患者的国际预后指数(CLL-IPI)。数据来源是8项Ⅲ期临床试验,共纳入3472例患者,釆用多变量分析的方法,主要目的是筛选与0S相关的指标。结果发现5个独立的因素与0S密切相关:年龄(cutoff值65岁)、临床阶段(Binet A/Rai0比Binet B-C/Rail-4)、del(17p)/TP53突变、IGHV突变状态和微球蛋白(cutoff值3.5mg/L)。CLL-IPI有4个等级:低危(0~1分)、中危(2~3分)、高危(4~6分)、极高危(7~10分),4个等级5年0S率分别为94%、79%、64%和23%(P<0.001)。这一评分系统可区分不同的危险组,且可以为治疗选择提供可靠的信息。

 

意大利Visco等报道EB病毒(EBV)感染是0S的独立预后因素。59%的CLL患者EBVDNA阳性,甚至19%的患者高表达(≥2000拷贝/μg DNA),显著高于健康人群(P<0.0001)。与11q-(P=0.004)、表达CD38(P=0.003)和N0TCH突变(P=0.03)相关。高EBV DNA表达导致死亡风险增加3.14倍,并且导致生存期缩短(P=0.001)。


我国学者Xu等关注了乙型肝炎病毒(HBV)感染与CLL的关系。22%的患者在诊断时HBV阳性,与HBV阴性患者相比这些患者的特点是年轻、低血红蛋白、低血小板和低血清清蛋白、高表达胸苷激酶-1、ATM缺失、IGHV未突变和TP53突变的发生率更高,并且CD12、CD23、CD22、CD20和CD38的表达率更高。多变量分析显示HBV阳性的患者高风险转化为Richter综合征,从诊断到治疗间隔时间短并且生存期更短。

 

另外,Cuthill等通过使用氘标记增殖的CLL细胞,首次证实在体内增殖CLL细胞从外周血重新回到淋巴结,这类细胞低表达CXCR4,高表达CD5,且重新表达CXCR4。同时,研究还发现一类非增殖细胞,这类细胞高表达CXCR4,低表达CD5,且sIgM表达极低,预示着这类细胞有可能对B细胞受体抑制剂耐药。

 

目前,CLL的相关研究进展十分迅速,已经有下一代的SYK、PI3K和BTK抑制剂正在进行临床试验,而且bcl-2抑制剂ABT-199治疗CLL的疗效同样值得期待,有可能成为下一个被批准用于治疗CLL的药物。相信在不久的将来,随着新药的不断问世,有可能实现治愈CLL的愿望。


作者:哈尔滨血液病肿瘤研究所  起东陆 马军


来源:白血病·淋巴瘤.2015.24(9):513-516


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