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糖皮质激素对结缔组织病合并间质性肺病治疗的研究进展

文章作者:张思雨 高惠英 李小

 

糖皮质激素(glucocorticoid,GC)在生理状态下是维持机体正常物质代谢所必需的一种甾体类激素,在超生理剂量下,GC具有强大的抗炎、抗免疫作用,因而在临上其广泛应用于各种CTD及其并发症的治疗。


间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)是CTD常见的并发症,其发病率和病死率较高,严重者可发展为呼吸衰竭导致患者死亡,因此早期诊断及治疗对结缔组织病合并间质性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease,CTD-ILD)患者至关重要。


目前,国际上治疗CTD-ILD主要药物仍然是GC,单药治疗或联合免疫抑制剂治疗均可有效地改善患者的呼吸困难等临床症状及肺功能,提高CTD-ILD患者的生活质量。


1 GC治疗CTD-ILD的作用机制

 

1.1 细胞水平


众所周知,Thl7细胞/调节性T细胞平衡失调在多种CTD的发生过程中起了重要作用。一方面,GC可抑制Thl7细胞的分化和增殖并减少IL-17等炎性细胞因子的产生。

 

同时,GC还可以通过激活信号传导及转录活化子5(STAT5),上调Foxp3的表达,而Foxp3是调节性T细胞分化的关键转录因子,可以增加调节性T细胞的数量

 

此外,GC还可以促进受损的调节性T细胞的修复,以恢复其功能所以,GC可以通过调节Thl7细胞/调节性T细胞的平衡从而达到治疗CTD-ILD的目的。另

 

外有研究报道,GC还可以通过诱导T细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞的凋亡来减轻炎症反应

 

1.2 分子水平:


GC与糖皮质激素受体(glucocorticoidrecePtor,GR)结合后的抗炎作用通常是通过GR与转录因子的相互作用来抑制促炎基因的表达。GR不仅可以通过GC与膜成分的非特异性相互作用或者直接与膜结合来起到抗炎作还可以与NF-kB相互作用,以抑制其诱导促炎基因转录的能力,此外,GR与P53信号的相互作用可通过抑制NF-kB的转录来控制炎症反应

 

另外,有研究表明,丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号通路在促进炎症介质的表达调控中发挥了重要作用,抑制P38MAPK信号通路能够减少炎症介质的表达而GC能通过MAPK磷酸酶-1来抑制MAPK信号通路从而抑制多种炎症基因的表达。

 

最近,GC被证明还可以通过抑制P38蛋白激酶来调节巨噬细胞的细胞因子的产生,从而影响炎症反应,其机制是GR与P38蛋白激酶相互作用从而可影响非依赖基因转录的炎症信号通路,GC也可通过调节IL-lβ、单核细胞趋化蛋白-1和IFN-7诱导蛋白-10在中性粒细胞和巨噬细胞上的表达来抑制炎症

 

所以,GC可以直接在转录水平通过抑制促炎分子基因的表达,或通过转录后机制与抗炎蛋白的相互作用来抑制炎症反应。

 

2 GC在CTD-ILD治疗中的作用

 

肺组织内含有丰富的血管、胶原等具有代谢及免疫调节作用的结缔组织,因而肺部受累在CTD中较为常见。据统计,ILD的发生率在SSc及肌炎/皮肌炎中最高,其次为RA。

 

ILD主要表现为进行性的呼吸困难,肺功能检查表现为限制性通气障碍,最终可导致患者生存期缩短,因此,一旦诊断CTD-ILD应早期治疗。

 

文献报道,轻型CTO-ILD的治疗,一般用口服泼尼松(0.5-1mg·kg-1·d-1)最大剂量不超过60mg/d)8~12周后逐渐减量,而对于急性恶化性的CTD-ILD主张用甲泼尼龙(1g/dx3d)静脉冲击治疗。

 

2.1 GC在SSc并发肺间质病变(SSc-ILD)中的应用

 

SSc是一种以局限或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的,可影响心、肺、肾和消化道等器官的自身免疫性CTDO。SSc-ILD发病率约为40%,它是以限制性通气功能障碍为特征的渐进性疾病,严重SSc-ILD患者的病死率较高。因此,SSc患者应尽早行肺功能及高分辨率螺旋CT(HRCT)检查以明确是否合并ILD,以便尽早治疗。

 

2.1.1 GC单药治疗SSc-ILD:早期治疗SSc-ILD根据经验采用GC单药治疗(泼尼松龙0.5~1.0mg/kg)作为初始治疗方案。然而,文献报道在早期的病例对照研究中,使用中度到高剂量GC(泼尼松龙多15mg/d)能显著增加硬皮病患者肾脏损害的风险,因此建议仅在严重恶化的ILD患者中推荐使用小剂量GC(<15mg/d)。

 

但是,关于SSc-ILD的其他早期临床研究中,SSc-ILD患者的治疗方案中包括泼尼松龙每日15mg或20mg,并没有硬皮病肾脏损害的任何报道。同时,近期的一项研究发现在给予GC(泼尼松龙剂量在20~40mg/d不等)单药治疗的所有SSc-ILD患者中,无任何肾脏损害或者其他严重不良事件。

 

由此表明,GC单药治疗SSc-ILD是安全有效的,它可改善SSc-ILD患者的肺功能[用力肺活量(FVC)、肺一氧化碳弥散量(DLCO)],并可减轻他们呼吸困难的症状。因此,建议当患者由于其他原因不能使用环磷酰胺及其他免疫抑制剂时,特别是有肾脏疾病时,GC单药治疗是很好的替代治疗。

 

2.1.2 GC联合免疫抑制剂治疗SSc-ILD:早期就有多项研究表明,高剂量GC(泼尼松龙1mg·kg-1·d-1开始,逐渐减量至7.5mg/d)联合环磷酰胺可明显改善或稳定SSc-ILD患者的临床症状及肺功能。

 

另外文献报道,对SSc-ILD患者使用低剂量GC(泼尼松<10mg/d)联合环磷酰胺治疗6个月后,患者的症状及用力肺活量有了显著改善。在2012年的一项随机临床试验研究中23例SSc-ILD患者被随机分为2组:A组中13例患者使用高剂量GC(泼尼松1 mg·kg-1·d-1连续4周后,每2周减量5mg至最低10mg维持)联合环磷酰胺,B组中10例患者使用低剂量GC(泼尼松10mg/d)联合环磷酰胺,随访3年后,2组患者的呼吸困难指数及用力肺活量均有改善,且两组的差异无统计学意义。

 

所以,对SSc-ILD患者的治疗使用低剂量GC联合免疫抑制剂,不仅可以有效改善患者病情,同时也能避免长期使用高剂量GC产生的不良反应。

 

2.2 GC在PM/DM并发肺间质病变(PM/DM-ILD)中的应用

 

PM是一种以对称性肌无力、肌萎缩和肌痛为主要表现的炎症性肌病,若同时出现皮肤受累则为DMPM/DM可出现内脏受累,其中以肺部的ILD最常见,发病率为20%~86%,而病死率高达25.98%,远高于无ILD的PM/DM患者,提示ILD是PM/DM患者预后不良的重要危险因素。因此,PM/DM-ILD患者的积极治疗显得尤为重要。

 

2.2.1 GC单药治疗PM/DM-ILD:口服高剂量泼尼松通常作为PM/DM-ILD的一线治疗。文献报道,慢性PM/DM-ILD对GC单药治疗的效果较好而且预后也好,而急性或亚急性的PM/DM-ILD病情进展迅速且预后差,可在GC基础上联合免疫抑制剂(如环孢素A)有研究发现在14例DM-ILD患者中,共有13例患者接受了GC治疗(泼尼松初始剂量在0.5~1.0mg/kg不等,随后逐渐减量),其中有6例患者仅用GC治疗,7例患者同时联合免疫抑制剂治疗,在随访期内共12例DM-ILD患者的ILD均有不同程度的改善,证明了GC单药治疗的有效性。

 

同时,该研究还表明,对于稳定的轻型ILD,用小剂量GC(5mg或7.5mg)便可稳定ILD使之不再进展,而对于亚急性的ILD,GC联合免疫抑制剂相对于单用GC更能有效地改善DM患者ILD的症状。

 

2.2.2 GC联合免疫抑制剂治疗PM/DM-ILD:目前,国内外对PM/DM-ILD治疗的研究主要集中在GC联合免疫抑制剂。2012年国内学者李然等研究发现,早期应用大剂量GC(泼尼松奋60mg/d)联合免疫抑制剂治疗的PM/DM-ILD患者预后较单用GC的患者预后要好。

 

国外也有研究发现,GC(平均剂量为40mg/d)联合免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤)可有效改善PM/DM-ILD患者肺功能状态及呼吸困难的症状。

 

同时,另一项研究表明,GC(泼尼松龙1mg·kg-1·d-1)联合环孢素A提高了PM/DM-ILD患者正电子发射型计算机断层影像(PET)及胸部HRCT扫描分数,同时改善了患者的预后

 

此外,DM/PM患者若合并急进性ILD时,早期强化免疫抑制疗法是有必要的,包括GC冲击疗法及联合免疫抑制剂治疗,可使呼吸道症状、实验室检查及影像学检查显著改善。

 

2.3 GC在RA并发ILD(RA-ILD)中的应用

 

RA是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的自身免疫病,以滑膜炎为病变特点。RA可导致关节外多系统受累,其中肺部受累很常见,RA-ILD的发病率约为20%~30%,其5年存活率<50%。因此对于RA-ILD患者应尽早治疗以改善预后。

 

目前尚缺乏大量的随机对照试验来指导RA-ILD的药物治疗,然而文献提到ILD的某些亚型对GC特别敏感,RA合并非特异性间质性肺炎可通过积极地GC治疗控制病情。同时,应用GC治疗可改善RA-ILD患者的预后。

 

文献报道对于新诊断RA-ILD,一线治疗为高剂量泼尼松,若患者对单独的GC治疗效果不好,症状未能改善,可在GC基础上同时加用免疫抑制剂。

 

此外,对于RA-ILD的初始治疗还有另一种方案:泼尼松龙20mg/d联合一种免疫抑制剂(如环磷酰胺或硫唑嘌呤),在病情严重的情况下,静脉注射甲泼尼龙冲击治疗也可作为有效的初始治疗方案在一项对40例RA-ILD患者治疗的研究中,共40例患者均接受了GC(泼尼松1 mg·kg-1·d-1持续6周后逐渐减量至10mg/d)联合不同的免疫抑制剂治疗,随访6~8个月后,RA-ILD患者的肺功能FVC及症状均有所改善且不同的免疫抑制剂对患者肺功能的改善无明显差异

 

但是,2014年有国外学者提出,多种免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、来氟米特等)可能诱发或加重RA患者的ILDR因此,对于RA-ILD患者运用GC联合治疗时应慎重选择联合的免疫抑制剂药物。

 

2.4 GC在其他CTD-ILD中的应用


SLE是一种表现有多系统损害,血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体的慢性系统性自身免疫病。相比其他CTD,SLE-ILD发病率较小。

 

据报道,SLE-ILD的一般治疗为高剂量GC(口服泼尼松1mg/kg,最尚达60mg),严重的ILD往往用GC联合环磷酰胺治疗;轻度至中度的ILD—般治疗方案为中等剂量的GC联合硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯对于严重SLE-ILD的患者,另有学者建议用大剂量的甲泼尼龙(1000mg/d)静脉冲击治疗连续3d,随后口服泼尼松维持治疗另外,急性SLE-ILD的主要治疗方案是口服泼尼松(1mg-kgtd-0,如果症状没有及时改善,可静脉注射甲泼尼龙联合免疫抑制剂(如环磷酰胺)来控制病情。

 

SS是一种累及外分泌腺的炎性疾病,通常伴有包括肺部受累的全身各系统表现。9%~24%的患者肺部受累主要病理改变为肺间质性病变,部分出现弥漫性肺间质纤维化,少数患者可因呼吸衰竭死亡。在一项病例研究的报道中,1例SS-ILD患者通过GC(泼尼松龙1 mg·kg-1·d-1)治疗2个月后症状保持稳定,随后将泼尼松龙逐渐减量至0.5 mg·kg-1·d-1同时加用免疫抑制剂,6个月后患者呼吸困难的症状明显改善。

 

另一项研究报道了1例急进性SS-ILD患者,使用甲泼尼龙160mg/d静脉治疗,患者呼吸困难及咳嗽的症状很快得到缓解,随后GC逐渐减量,患者病情仍然保持稳定且没有继续进展。因此,在SS-ILD的治疗中GC有不可替代的作用。

 

MCTD是一种以雷诺现象、多发性关节炎等为特征的全身性自体免疫疾病。使用高分辨率计算机断层扫描发现有48%的MCTD患者合并ILD。

 

MCTD-ILD的治疗类似于其他CTD-ILDBodolay等学者研究发现,47%的MCTD-ILD患者对高剂量GC(2mg·kg-1·d-1)单药治疗有效,其余单用GC治疗无效的患者,用GC联合环磷酿胺可以有效地阻止MCTD-ILD纤维化的进展。

 

综上所述,在CTD-ILD的治疗中,GC均有良好的治疗效果,且治疗方案多种多样,可单一用药或联合免疫抑制剂,具体方案根据CTD的类型或ILD的类型来决定,不仅可以改善渐进性的呼吸困难,对肺功能及HRCT表现也有显著提高。

 

但GC若长期大剂量应用会导致明显的不良反应,如医源性库欣综合征、诱发或加重各种感染、高血压及高血脂等。因此,使用GC如何才能既有效地控制病情达到最佳治疗效果,又避免其不良反应还有待于进一步研究


中华风湿病学杂志2015年10月19卷10期

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