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Cell:揭示为何吸烟导致人患上肺结核风险增加

文献标题:Lysosomal Disorders Drive Susceptibility to Tuberculosis by Compromising Macrophage Migration.

文献来源:Cell 2016 Mar 24;165(1):139-152


根据一项新的研究,吸烟增加一个人患上肺结核(TB)的风险---而且[如果感染的话]让这种感染变得更严重---,这是因为它导致至关重要的免疫细胞堵塞,延缓它们的移动速度,阻碍它们抵抗感染的能力。相关研究结果发表在2016年3月24日那期Cell期刊上。


TB是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)导致的传染性疾病。MTB主要感染肺部,但是也能够感染其他器官。它通过空气唾沫在人际传播。这种疾病能够导致呼吸急促、消瘦和最终的死亡。尽管存在治疗方法,但是对于任何一种可治愈的疾病而言,药物治疗是治疗时间最长的方法之一:病人通常需要服用6个月的药物。


对接触MTB的人而言,最大的感染风险因子是烟雾暴露,包括主动吸烟、被动吸烟和来自燃料燃烧的烟雾。烟雾暴露带来的风险远大于HIV共感染。然而,在此之前,人们一直以来并不清楚烟雾为何会增加这种风险。


当MTB进入人体时,它遇到的第一道防御是特定的被称作巨噬细胞的免疫细胞。这种细胞吞噬这种细菌,并且试图摧毁它。在多种情形下,巨噬细胞成功地杀死这种细菌,阻止MTB感染,但是在某些情形下,MTB不仅成功地躲避破坏,而且将巨噬细胞作为“出租车”,搭载它进入宿主内部深处,从而扩散这种感染。MTB的下一步就是导致被感染的巨噬细胞形成被称作结核性结节或者说结核性肉芽肿(tuberculous granuloma)的紧密组装的团块结构,在那里,这些巨噬细胞和MTB还会再次作战---如果巨噬细胞被打败,那么这些结核菌利用它们的优势在这种结构内部的细胞之间进行扩散。


在这项新的研究中,来自英国剑桥大学和美国华盛顿大学西雅图分校的研究人员研究了斑马鱼---一种透明的模式动物,用于研究这种疾病---中增加TB易感性的基因变异,从而鉴定出一种变异与“溶酶体缺乏症(lysosomal deficiency disorder)”相关联。溶酶体是巨噬细胞中负责摧毁细菌的关键细胞器。这种特殊的基因变异导致组织蛋白酶(cathepsin)缺乏,其中组织蛋白酶在溶酶体内发挥类似剪刀的作用,将细菌“剪碎”;然而,这并不一定解释着这些巨噬细胞为何不能摧毁这些细菌,这是因为很多其他的酶也能发挥着组织蛋白酶的作用。


研究人员发现其中的关键在于巨噬细胞的第二种性质:除了摧毁细菌之外,这种巨噬细胞也能够回收体内不想要的材料进行再利用,而溶酶体缺乏症阻止这种不可缺少的处理过程。


论文共同通信作者、剑桥大学医学系教授Lalita Ramakrishnan解释道,“巨噬细胞发挥的作用有点类似于真空吸尘器:吸收体内碎片和不想要的材料,这其中就包括作为自然周转的一部分每天死亡的几十亿个细胞。但是这些缺陷性的巨噬细胞不能够回收这种碎片而发生堵塞,变得越大和越胖,也就更加不能够四处移动和清除其他材料。”


“在TB中,这就成为一种问题,这是因为一旦形成结核性肉芽肿,宿主的最好应对措施就是以一种缓慢的稳定速率发送更多的巨噬细胞来协助这些已被感染的巨噬细胞。”


论文共同作者、华盛顿大学西雅图分校研究员Steven Levitte说,“当这些变胖的巨噬细胞不能迁移进这种结核性肉芽肿时,已在其中被MTB感染的巨噬细胞发生胀裂,释放出来的MTB就能够继续生长和进一步扩散,从而使得MTB感染更加严重。”


研究人员研究了这种效应是否在溶酶体缺乏症---在这种疾病中,堵塞的巨噬细胞不再履行它的职能---中观察到,以及当溶酶体被非生物材料堵塞时,是否也能够观察到。通过让微小塑料珠“感染”斑马鱼,研究人员能够再现这种效应。


论文第一作者Russell Berg解释道,“我们观察到材料[生物材料或非生物材料]通过多种不同方式---遗传和摄取---在巨噬细胞内部堆积都会导致相同的结果:巨噬细胞不能对感染作出反应。”


这一发现导致研究人员想观察一下这种相同的现象是否也在人体中发生。通过与来自爱尔兰都柏林三一学院的Joe Keane教授和他的同事们合作,研究人员能够证实吸烟者的巨噬细胞类似地被烟雾颗粒堵塞住,从而有助揭示为何暴露于烟雾中的人有更大的风险感染上MTB。


Keane教授说,“巨噬细胞是我们清除MTB的最好手段,因此如果它们因烟雾颗粒减慢速度,那么它们抵抗感染的能力就被极大地削弱。比如,我们知道暴露在香烟烟雾或者来自木材和煤燃烧时产生的烟雾之中是患上TB的主要风险因子,而且我们的发现有助解释为何是这种情形。好消息是阻止烟雾会降低这种风险---它允许这些受损的巨噬细胞死掉,并被新的敏捷的巨噬细胞替换掉。”


 

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