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AJH:慢性淋巴细胞白血病诊治原则(综述)

近期,NSLIJ-Hsfstra 大学医学院血液学-肿瘤学分部的 Rai 教授对近 40 年来慢性淋巴细胞白血病(CLL)诊治方面的进展进行了综述,文章发表在 American Journal of Hematology 杂志上。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的成人白血病类型。临床上常表现为无症状性外周血淋巴细胞增多或白细胞增多、淋巴结肿大、肝脾肿大、骨髓衰竭、复发感染等,常合并免疫性溶血性贫血或自身免疫性血小板减少。少数患者会发生 Richter 转化,或继发第二肿瘤。1975 年 CLL 患者五年生存率为 67.5%,而 2007 年达到 87.9%。

1976 年国际上对 CLL 的定义为:(1)是由于淋巴细胞进展性积累增多而引起 ;(2) CLL 淋巴细胞在形态学上与正常成熟淋巴细胞难以分辨 ;(3)CLL 淋巴细胞为无功能细胞,其寿命较正常淋巴细胞长;( 4)CLL 好发于老年人群。

在 1976 年,医生们发现,大多数 CLL 患者初诊时临床表现轻微。因此几乎所有病人都予观察或等待,不予任何细胞毒性药物治疗。当患者出现临床症状时,口服烷化剂如苯丁酸氮芥联合或不联合糖皮质激素,或环磷酰胺联合或不联合泼尼松被认为是标准疗法。如果患者出现局部淋巴结肿大,则给予局部放射治疗,不联合化疗。

而经过 30 年的发展,CLL 诊治方面发生了怎样的变化?

按 2008 年 CLL 国际工作组标准,CLL 时单克隆 B 淋巴细胞 ≥5×109/L,并至少持续 3 个月,肿瘤性 B 淋巴细胞呈单克隆性,只表达 κ 或 λ 轻链中的一种,多克隆 B 淋巴细胞数 ≤55%,免疫表型上,CD5、CD19、CD23、CD27、CD43 阳性;SmIg、CD20 弱阳性;FMC7、CD22、CD79b 弱阳性或阴性;CD10 阴性。

除此之外,对于初次诊断为 CLL 的患者,还必须检测其免疫球蛋白重链可变区基因(IGVH)突变程度、Zap-70、CD38、β2 微球蛋白、血清免疫球蛋白水平、直接抗免疫球蛋白试验及用免疫荧光原位杂交技术(FISH)来检测染色体突变。在一些研究中心,还会检测患者最小残留病灶、T 细胞亚群分析及用微阵列比较基因组杂交技术来检测近年新报道的 CLL 基因突变。

由此可见,更多细胞遗传学、分子生物学技术用于 CLL 诊治。其原因在于,大量研究证明以上检测结果与 CLL 患者预后有关。

最初临床医生判断 CLL 患者预后主要依赖于 Rai 临床分期及 Binet 临床分期、淋巴细胞倍增时间、骨髓侵犯程度等。后有研究证明 CLL 细胞 CD38 及 Zap-70 高表达、IGVH 突变程度≤2%、血清 β2 微球蛋白 ≥3.5mg/L、血清胸腺激酶 >10U/L、FISH 细胞遗传学示 17p 缺失,11p 缺失等均预后较差。

最新研究结果显示,B 细胞表面受体(BCR)突变及利用全外显子测序技术对一些新发现的突变位点如 NOTCH1,TP53,SF3B1,XPO-1,BIRC3,ATM 和 RFS15 进行检测都可用来判断 CLL 患者预后。

在治疗方面,最初临床医生对 CLL 患者采用等待观察或烷化剂治疗如苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。1980s-1990s 期间,核苷酸类似物如氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁等用于 CLL 治疗。九十年代后期,利妥昔单抗的应用成为 CLL 治疗史上的巨大突破。大量研究显示氟达拉滨联合利妥昔单抗可大大提高 CLL 患者总体应答率及总体生存率。

2000 年起,FCR 方案(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)的应用意味着 CLL 治疗进入化学联合免疫治疗(CIT)时代。大量研究显示,FCR 方案使 CLL 患者无病生存期及总体生存率进一步提高。除 FCR 外,CIT 还包括喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗(PCR),苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)等。

在 CIT 之后,一些临床研究试着用来那度胺联合利妥昔单抗、化疗药物联合抗 CD20 抗体(奥法木单抗)、化疗药物联合抗 CD52 抗体(阿伦单抗)等来治疗 CLL 患者,效果良好,且对复发、耐药患者有较好疗效。

近 4 年来出现了大批新药用于 CLL 治疗,如新型抗 CD20 抗体 obinutuzumab,BCR 信号通路激酶抑制剂 ibrutinib,以及上述药物分别与 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib、Bcl2 拮抗剂 venetoclax 联合治疗 CLL。这些药物疗效良好,其最大优势在于可治疗一般情况较差、年长或 17p 缺失患者,并且可口服给药。

那么现阶段应该如何选择药物来治疗 CLL 患者?我们可遵循以下原则:

1. 对于早期无症状患者,等待观察或纳入临床研究;

2. 对于病情处于活动期,一般情况较好,年龄 <65 岁,无 17p 缺失和/或伴有 IGVH 突变患者,选择 FCR 方案或 BR 方案(较年长者)或纳入临床研究;

3. 对于病情处于活动期,一般情况较好,任何年龄,伴有 17p 缺失患者,选择 ibrutinib+自体造血干细胞移植治疗或纳入临床研究;

4. 对于病情处于活动期,一般情况较差,任何年龄,无 17p 缺失患者,选择 obinutuzumab 或奥法木单抗联合苯丁酸氮芥治疗,或选择以 TKI 为基础的治疗(当出现 17p 缺失时)。

总体而言,40 年来 CLL 的诊治有了巨大进展,新型分子技术、新药临床试验等改变了CLL的自然进程,Rai 教授在综述中表示期待 CLL 被治愈的那一天。

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