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口服铁剂影响炎症性肠病患者的肠道菌群

炎症性肠病(IBD)患者多合并缺铁性贫血,铁替代疗法(IRT)可改善贫血并提高患者生活质量。然而,关于 IRT 的给药途径目前尚存争议。目前普遍认为静脉补充铁剂安全有效,而小剂量口服铁剂同样有效,且副作用小。但铁剂是微生物生长所需的重要元素,其对肠道菌群及代谢产物的影响尚不确切。

近期来自加拿大阿尔伯塔大学的 Lee 等进行了一项开放性临床试验,比较不同给药途径对 IBD 患者肠道菌群和代谢组学的影响,研究结果发表在近期的 Gut 杂志上。

试验组纳入标准为 2010 年以来年龄>18 岁,经影像学、内镜和病理诊断为 IBD 的患者,对照组纳入近期上消化道出血者、铁摄入不足(素食主义者)或月经过多且无特定消化道症状的女性。

所有患者均符合铁缺乏的标准:含铁饱和度<16% 和(或)铁蛋白<30ug/L(CRP 正常)/铁蛋白<100ug/L(CRP 升高)。排除标准包括 3 个月内使用过铁剂、输血或者服用过抗生素;未经治疗的叶酸或维生素 B12 缺乏;既往不耐受 IRT;乳糜泻;除皮肤肿瘤外的其他肿瘤;血液系统疾病。

所有参与者随机分至静脉(IV)或口服(PO)治疗组。PO 组服用:硫酸亚铁片 300 mg,2 次/日。IV 组如果仅铁缺乏或伴有贫血,则分别予蔗糖铁 300 mg  3 次/日或 4 次/日。

所有的参与者接受 IRT 治疗后每 3 个月进行一次评估。采集患者的血清和粪便样本。粪便样本经冷冻处理后保存,用于进一步高通量 16S rRNA 基因组测序和傅立叶变换质谱仪高分辨率质谱(FT-ICR MS)和代谢组学分析。生活质量评估选用简洁炎症性肠病问卷(SIBDQ)和欧洲五维健康量表-直观式(EQ5D VAS)。

克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者疾病活动度分别根据 Harvey-Bradshaw 指数评分(HBI)和 Mayo  评分,并结合血清 CRP 进行评估。最终有 72 名参与者完成了实验(PO 组和 IV 组各 36 人),其中包括 19 例非炎症性病变(NI)对照,31 例 CD 患者和 22 例 UC 患者。

经治疗后,对照组中 PO 途径和 IV 途径平均铁饱和度无显著差异。IBD 队列中 3 月后 PO 途径平均铁饱和度高于 IV 途径,有显著差异。治疗 3 月后 NI 组和 IBD 组的 IV 途径的血清铁蛋白均高于 PO 途径。但治疗第 3 月时 IRT 治疗途径的选择并未影响血红蛋白水平。IRT 治疗恢复铁储备,与给药途径无关。

根据临床疾病活动指数(MHBI/pMayo)和血清 CRP 水平,IRT 的给药途径不影响疾病的活动度。经过 12 个月的随访,37% PO 途径和 30% IV 途径的患者需接受进一步生物制剂治疗或手术。IBD-IV 组 SIBDQ 积分改善,但并无显著差异。根据 EQ5D VAS 量表,CD-IV 组患者积分改善,提示静脉补充铁剂可改善 CD 患者的生活质量。

副作用方面,IV 组一例 CD 患者出现左下肢动脉血栓需截肢,其他副反应有关节痛和头痛。PO 组一例出现自限性恶心。

经序列处理和过滤后,得到 6,726,192 个 16S rRNA 基因序列,分类 OTU 数量为 372。多维排列显示 IBD 组样本明显聚集,均与 NI 对照组比较。CD 组与对照组的区别最明显,根据疾病状态没有特定的聚类,说明患者处于疾病的活动期或缓解期在集群中是分散的。

Shannon 多样性指数显示 IBD 的菌群种属丰富度下降,在 CD 患者中最明显,其中半数有效数<15 种属。分析菌群种属的比例发现厚壁菌门占主导,其次是放线菌门、拟杆菌门。活动期 UC 患者的样本缺失后几种门类的种属,而 CD 患者的厚壁菌门的菌种中梭菌目比例下降。

代谢组学方面,采用正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA )进行模式识别发现,非 IBD 的患者的粪便样本数据与 CD 患者差别较大。CD 患者的粪便样本中神经酰胺磷酸和三种脂肪酸的信号强度更高。说明 IBD 与特定的粪便微生物和代谢图谱有关。

研究发现口服或静脉注射铁剂并未形成特定的与治疗相关的菌群。而是菌群的形成具有个体差异,在 IRT 治疗过程中粪便微生物群敏感性各不相同,尤其是 IBD 患者较对照组 IRT 导致的菌群改变更明显。根据临床症状积分和 CRP 水平分类发现,病情改善的患者中瘤胃菌科菌群序列的比例下降。

与样本基线值比较,口服铁剂后粪便中铁含量增加,而 IV 组没有明显改变。为了观察铁剂给药途径对微生物菌群和代谢的影响,实验比较治疗前后序列的菌群种属丰富度,发现 IRT 治疗后 5 个 OTUs 表现出差别,其中 5 个口服铁剂后丰富度下降,分别为产气柯林斯菌、柔嫩梭菌群、瘤胃球菌属和 Dorea  sp。

与之相反,口服铁剂后双歧杆菌的丰富度相对增加。代谢组学分析发现,PO 组磷脂酰甘油、棕榈酸酯及其衍生物信号强度升高,而 IV 组以胆汁酸、类固醇和其他胆甾醇衍生物为主。

以上实验数据说明,使用 IRT 治疗铁缺乏或贫血可以导致菌群结构和代谢产物的改变,尤其是 CD 患者对 IRT 治疗更敏感。口服铁剂可影响特定的微生物种类。

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