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慢性粒单核细胞白血病研究进展

作者:甘肃省灵台县皇甫谧中医院  巩志伟  甘肃医学院第二附属医院血液科  杨德祥


慢性粒单核细胞白血病(CMML)是一种公认的单核细胞增多的慢性白血病,其具有骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)的特点。然而对CMML的性质和分类一直存在争议,临床诊断中难以界定。截止目前,CMML方面的研究仍然不足,在MDS和MPN的临床试验中也经常会忽略CMML。本文将主要讨论CMML的分类,回顾截止目前已经用于治疗CMML患者的一些有效方法,旨在为治疗CMML提供相关参考。

 

一  FAB和WHO分类

 


FAB和WHO对于CMML的分类标准见表1。FAB系统基于WBC将CMML划分为MD-CMML和MP-CMML,而WHO基于骨髓和外周血中原始细胞的比例将其分为CMML-1和CMML-2。这种分类方法主要依据量化外周血和骨髓中的原始细胞如成髓细胞、成熟单核细胞和幼单核细胞的比例。

 

二  治疗

 

在过去的几年中,新药物用于治疗CMML已经越来越频繁,因为对于传统意义上的治疗,患者从一开始就需要经历相关的并发症,诸如血细胞减少或免疫抑制导致的发热或感染,或显著血液学异常包括严重依赖输血和原始细胞数的增加。尽管新的治疗方法的出现对CMML患者整体管理和治疗是积极的,但目前还没有公认的标准去确定最佳的时间和方茱来治疗特定的患者。

 

干细胞移植  


目前,唯一已知的最有效的CMML治疗方法是异基因造血干细胞移植(HSCT)。对于年轻患者效果较好,HSCT可能是首选。然而,大多数CMML患者年龄超过70岁,由于年龄较大,这些患者进行HSCT较困难。近期研究表明,CMML移植过程中的并发症可能会直接关系到CMML移植的成败。相关数据纳入了283例患者并进行研究分析,其中38%的患者生存且无并发症,而25%的患者出现复发;复发风险低的患者经历了Ⅱ-Ⅳ级急性移植物抗宿主病(GVHD)。


研究发现作为预后指标的几个因素对于无复发生存率或患者移植OS的影响是可以排除的,包括CMML亚型、细胞遗传学异常、调理方案、使用全身照射、干细胞来源、T细胞耗竭、类型或等级GVHD、移植中的年龄或疾病状态、人类白细胞抗原(HLA)类型或性别的供体。究表明接受治疗后病死率提高,但是能在一定程度上增大长期无病生存的可能性。其他相关研究包括CMML患者接受减低强度预处理移植。这种移植方法适合于CMML高龄患者或同时患有其他重大疾病的患者。近年来,CMML患者接受HSCT的无复发生存率已经提高。这些研究表明通过移植治疗CMML患者的生存率得到提高,但以同样的方法为MDS患者移植的效果还有待探讨。CMML患者是否受益于DLI治疗方案,还没有达成共识,现有研究发现CMML中即使受益的患者也有明显的慢性GVHD。

 

细胞毒化疗  


肿瘤细胞减灭治疗法历来被用于控制处于早期阶段的疾病。早期尝试用羟基脲控制疾病比依托泊苷更成功,因此羟基脲在临床中应用广泛。对于进行性疾病,低剂量阿糖胞苷和核苷类似物也经常被使用。然而,很少有研究关注阿糖胞苷在CMML或者更多包括其他类型的MDS中的作用。在转型为初发性急性髓细胞性白血病(AML)的情况下,以传统的大剂量阿糖胞苷为基础的方案已被用于初发性AML。

 

低甲基化药物  


文献的研究主要集中在低甲基化药物治疗CMML上,以及关于5-氮杂胞苷或地西他滨治疗CMML的研究。这两种化合物由FDA批准用于CMML。而欧盟表示允许CMML患者皮下注射5-氮杂胞苷,但是只含有10%-29%的骨髓原始细胞和没有MPD的患者没有资格进行移植。最近研究分析表明甲基化可导致相关基因突变,包括TET2、UTX、EZH2和DNMT3A,因此低甲基化药物的使用得到了一定的认可。一系列研究发现18、19和31CMML患者通过地西他滨治疗后CR率为10%,50%和58%,客观反应或血液学改善率(HI)分别为67%,11%和19%。近期,研究发现地西他滨治疗晚期CMML的CR约10%,整体缓解率为38%。同样,研究发现CMML患者采用5-氮杂胞苷诱治疗,CR为11%,HI为25%。

 

试验药许多试验药已被用于治疗CMML包括拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、沙帕他滨、氯法拉滨、酪氨酸激酶抑制剂、沙利度胺/来那度胺、全反式维甲酸、组蛋白去乙酰-淀粉酶抑制剂、JAK2抑制剂和法尼基转移酶抑制剂。研究最多的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为拓扑替康,临床中可单独给药,也与阿糖胞苷和沙利度胺联合给药。在25例CMML患者中,单独使用拓扑替康治疗可使CR达28%。Beran等对27例CMML患者再加入阿糖胞苷联合化疗可使CR提至44%。沙帕他滨是一种口服脱氧胞苷类药物,它的作用机制与阿糖胞苷不同。一项研究发现,2例CMML患者使用沙帕他滨治疗CR时间分别为2个月和3.3个月;1例CMML病人转化为AML且CR时间为2.2个月,同时血小板没有恢复;这3例CMML患者之前全部使用地西他滨进行了治疗,转化为AML后使用氯法拉滨进行了治疗。


氯法拉滨是第二代核苷类药物,已经对MDS患者包括CMML患者进行了测试。在另一个MD安德森研究中心,6例CMML患者中,2例患者得到了CR。Garcia-Manero等在研究中使用了低甲基化,但随着患者病情发展也使用了氯法拉滨和地西他滨。酪氨酸激酶抑制剂也已经被专门用于治疗CMML中,可联合血小板重排-血小板源性生长因子受体P(PDGFRB)基因抑制剂使用,PDGFRB是MAP激酶通路中的一种酪氨酸激酶受体。一些CMML患者无PDGFRB重排,而且应用伊马替尼没有反应。Giles等在研究中调查了—种多激酶抑制剂Semaxanib(—种血管内皮生长因子受体-2抑制剂)的使用,选择性地靶向VEGF受体酪氨酸激酶,对6例CMML患者的研究中,1例(17%)病情稳定6个月以上,治疗患者细胞遗传学是否异常该文献没有报告。值得注意的是,Cilloni等研究中70%的CMML患者的CD34+细胞隔室中可以检测到异常活化的酪氨酸(ROS1)这种酪氨酸激酶。

 

免疫调节剂沙利度胺和衍生物来那度胺也都已用于治疗CMML。在沙利度胺用于MDS患者的研究中,有3例属于CMML患者,1例患者经历了血液改善并有血小板反应。但在另一项研究中,4例CMML患者都没有反应。Candoni等对13例CMML患者单独给予了沙利度胺的治疗或与三氧化二砷、拓扑替康或环丙沙星加地塞米松联合治疗,整体缓解率约21%;对CMML患者个体的缓解该文献没有报道。


Wessels等在研究中结合了两种方法治疗MDS患者,每种治疗方案样本量为6例CMML患者;该研究于每个周期的初始1〜5d持续每天1.25 mg/m2拓扑替康给药治疗3个周期,每个周期为期21d;如果原始细胞<5%或下降超过50%,患者开始使用沙利度胺治疗,剂量为100 mg/d,治疗1年以上;否则,患者使用拓扑替康直到原始细胞指数达到了可以使用沙利度胺治疗需要的水平。研究结果表明,联合用药一般耐受性良好,或利用沙利度胺维持治疗直到原始细胞减少并达标,再可为CMML患者进行适当的选择性治疗。

 

关于沙利度胺联合5-氮杂胞苷或作为TADA方案(沙利度胺、三氧化二砷、地塞米松和抗坏血酸)的一部分的两组研究缓解率分别为50%和38%。Bejanyan等研究中对15例MDS/MPN没有归类的患者用TADA方案进行了评估,大量难分类的患者临床特点与CMML有相同之处。Platz-becker等研究中将来那度胺用于治疗有del(5q)细胞遗传学异常的CMML-2,使用来那度胺25 mg/d,一个14d疗程,可使患者肿瘤细胞减少,还可为异基因HSCT做准备。

 

有三组研究都是关于组蛋白去乙酰酶抑制剂丙戊酸(VPA)治疗MDS和CMML,但CMML患者治疗效果不明显。伏立诺他(辛二酰苯胺异羟肟酸)是另一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,是由FDA批准并用于皮肤T细胞淋巴瘤。这是对MDS的单独处理,不包括CMML患者。Galimberti等在临床前研究中,MDS/CMML的细胞系P39可被伏立诺他单独抑制(以及单用硼替佐米)。

 

Naqvi等研究中一些CMML患者具有JAK2突变,建议JAK/STAT通路活化可采用靶向治疗,该突变问题应值得注意。JAK2抑制剂ruxolitinib(酪氨酸蛋白激酶抑制剂)也已在一定数量的CMML患者上使用。此外,Padron等最近报道运用潜在的靶向治疗粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和JAK/STAT通路,与此同时CMML患者具有GM~CS-dependentSTAT5过敏症的百分率高达90%。

 

因为CMML细胞经常携带RAS基因突变导致RAS蛋白活性增加,RAS激活途径也已成为潜在的治疗目标。RAS激活酶法尼基转移酶是针对特定的法尼基转移酶抑制剂(FTIs)已被很多医学研究中心使用,用于治疗CMML患者。Feldman等在研究中对35例CMML患者采用了FTI洛那法尼治疗,每次给药200~300 mg并且每日2次,整体缓解率为29%,2例CMML-2患者获得CR。Kurzrock等在研究中使用了另一种FTI替吡法尼进行了1期和2期临床试验,同时结合了伊达比星和阿糖胞苷治疗MDS。在2期研究中,17例CMML-1或CMML-2接受了替吡法尼的治疗,每次给药300-600 mg,每日2次,其中3例获得CR(18%),OS为14.5个月。虽然运用替吡法尼治疗常见的副作用是骨髓抑制,但是有些CMML患者运用洛那法尼或替吡法尼治疗后白细胞却增多,这可能类似于白血病分化综合征。

 

三  小结

 

综上所述,尽管临床许多诊疗方法一定程度上可以延长CMML患者的生存期,但由于CMML疾病分类难以界定,对于具体的患者而言,还需要做更多的研究工作以确定最佳治疗方案。此外,对于MDS/MPN患者当前也未具体定义其相应准则,准则的建立能更好地评估治疗效果。根据患者和疾病特点进行分类已经对治疗决策越来越重要,因此随着CMML患者分类的不断演化,也应确定具体治疗方案。其次,例如测序技术、靶向治疗等更先进的检测技术的开发也可优化CMML的治疗效果。同时,CMML的发病机制也需要更深层次的探索和理解,这有助于CMML患者的分类、预测和治疗。


来源:中国临床研究,2016.29(1)

 

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