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炎症性肠病研究的“前世今生”

作者:中国医学科学院  北京协和医学院  北京协和医院消化内科  钱家鸣  杨红


炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是慢性特发性肠道疾病,包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)。 以往,炎症性肠病在欧美多发,有人称之为“西方疾病”。然而近几年来,亚洲发病率呈上升趋势,而西方发病率则呈相对稳定的状态。在中国,近20年IBD病例数也在迅速增加,我国流行病调查资料显示,南方(广东省中山市)IBD、UC、CD标化后发病率为3.14/10万、2.05/10万、1.09/10万,北方(黑龙江省大庆市)IBD、UC、CD标化后发病率为1.77/10 万、1.64/10万、0.13/10万。由此可见,我国IBD发病分布存在地域差异,南方CD发病率多于北方,而北方以UC发病居多。本文将就我国IBD的发展历程、目前的现状、进展进行阐述。


我国认识炎症性肠病的历程


我国较早的一篇文献是1956年北京协和医院文士域教授发表的关于UC的描述。我国最早提出IBD的诊断标准是1978年,全国第一次消化系统疾病学术会议中提出了对UC的诊断标准(全国消化疾病会议制定慢性非特异性溃疡性结肠炎的诊断标准,1978年,杭州)。1993年6月以全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨为起点(全国慢性非感染肠道疾病学术研讨会制定溃疡性结肠炎的诊断及疗效标准,1993年,太原),提出了中国UC和CD较为详细的诊断标准和疗效判断标准。2001年根据1978年和1993年提出标准的实施情况结合国内外研究进展加以讨论并作进一步修改,增加了治疗建议。2007年和2012年分别修订了IBD诊断与治疗的共识意见。对于诊断和治疗策略进行了规范和细化。


同时随着对IBD认识的深入和临床迫切需求,2001年成立我国最早的IBD协作组织,之后逐步成立了中华医学会消化病学分会IBD学组,中国IBD研究进入发展阶段,每4年左右制定并修正诊治标准和共识意见。这些指南的发布和推广极大地提高了我国IBD的临床诊治水平。


另外,国家对IBD的临床和基础研究也给予了很大的支持,包括2011年卫生部公益性行业专项支持全国多中心前瞻性研究IBD诊疗规范化、国家科技支撑计划支持IBD个体化诊治研究、国家自然科学基金支持IBD的基础科学研究等,从而推进了我国IBD的临床和基础研究进入迅速发展历程。


IBD诊断的认识和进展


我国炎症性肠病血清标志物的研究现状  近年有很多报道提出血清学标志物对于IBD诊断和鉴别诊断具有较大的价值。欧美多数研究显示,抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)在UC患者中的阳性率高达60%~80%,特异度达84%。人抗酿酒酵母抗体(anti-saccharomyces cerevisiae,ASCA)诊断的敏感度55%~65%,特异度80%~95%。李骥等研究显示,ANCA对UC诊断敏感度在37.9%~56.7%,ASCA对CD诊断敏感度45.2%~65.5%。总体来说,ASCA和ANCA在中国疾病人群中敏感性较欧美疾病人群低,可能与种族之间的差异有关。Prideaux等分析了中国香港和澳大利亚不同种族疾病人群血清标志物诊断的价值,结果显示,澳大利亚CD人群ASCA(IgG+IgA)阳性率显著高于中国香港疾病人群(67%对3%)。核周型ANCA(pANCA)在两个种族之间阳性率差异无统计学意义。其他一些血清标志物也有文献报道,如抗胰腺腺泡抗体(Pancreatic antibodies,PAB)、抗小肠杯状细胞抗体(Goblet cell autoantibodies,GAB)、抗乙糖昔昆布糖抗体(anti-laminaribioside IgG antibodies,ALCA)等,但这些标志物尚未应用于我国临床中,其临床价值还有待于进一步探讨。


中国IBD诊断存在的最大一个问题是与感染性肠道疾病的鉴别诊断,而最难的是与肠结核的鉴别诊断。中国结核的发病率达367/10万(2002年), 在世界范围内名列前位。因此诊断肠结核的血清标志物成为IBD鉴别诊断的重要指标。近几年,研究显示了γ干扰素(TBSPOT-TB)诊断结核的敏感度和特异度较高,优于TST试验。我国学者率先在国内报道了TBSPOT-TB诊断肠结核的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别是84.2%、75.4%、50.0%、94.2%。随后其他单中心的研究结果获得了较为相近的研究结果提示TBSPOT-TB可以作为我国CD鉴别诊断的重要标志物。


随着分子生物学技术的进步,基因表达谱、非编码RNA表达谱等高通量的技术都给寻找新的生物学标志物提供了支持。但鉴于我国疾病人群血清学标志物与西方存在敏感性的差异,提示东西方IBD发病机制之间可能存在不同,这也给我国的IBD基础科学研究提出了要求,我们应该着眼于揭示中国疾病人群的发病机制,开发中国疾病人群的血清学标志物,这样才会最终寻找到有利于我国疾病人群诊断和鉴别诊断的指标。


我国炎症性肠病消化道内镜研究现状  IBD的诊断和随诊有赖于消化道内镜的检查,而且内镜对于疾病的活动度和疗效的评估也非常重要。


我们检索了近15年的中文文献,关于诊断UC的结肠镜特征的文章有920篇,总体来说,UC内镜下特点比较典型,表现为:多从直肠开始,呈连续性、弥漫性分布,充血、水肿、糜烂、溃疡、脓性分泌物,黏膜血管纹理模糊、假息肉、黏膜桥等。但需要注意的是:(1)内镜下要注意和急性感染、缺血性肠病等做鉴别诊断;(2)内镜结果需要结合疾病病程、病理进一步鉴别诊断。


CD典型的内镜下表现是纵行溃疡、非连续性病变和卵石样外观,然而内镜下溃疡形态对鉴别诊断的意义也需要综合考虑,国内有一些很有价值的研究,其中邹宁等的单中心研究显示,CD中13.6%表现为纵行溃疡,26.7%表现为环形溃疡。何瑶等的多中心研究显示,CD中40.3%表现为纵行溃疡,1.6%表现为环形溃疡;肠结核中2.7%表现为纵行溃疡,21.6%表现为环形溃疡。


由于我国是结核高发国家,对其他疾病如肠白塞、淋巴瘤等鉴别诊断技术和医生的认识水平仍需提高,因此,在我国炎症性肠病的鉴别诊断要难于国外。因此,在诊断中一定要结合血清学及病理学的结果综合判断,以免误诊、漏诊。


我国炎症性肠病病理研究现状


IBD的诊断中病理是关键的环节,黏膜活检病理和手术切除标本病理给予的提示在诊断和鉴别诊断中起到至关重要的地位。我国在这方面的病理研究也经历了一个从初步认识到逐渐成熟的过程。据记载,1978年英国著名病理学家、炎症性肠病专家Morson到北京协和医院交流,提出在中国和印度这些结核流行的亚洲国家,尚未看到1例真正的克罗恩病。然而在学术交流中,通过对中国CD的病理标本认真核对,肯定了中国存在CD这类疾病。同期,刘彤华等发表了一系列关于中国CD的诊断标准以及与肠结核的鉴别诊断的相关文章。2014年中华医学会病理学分会消化病理学组筹备组和中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组共同讨论还提出了中国IBD组织病理诊断共识意见。该共识意见中,对消化科医生内镜操作提出了规范:推荐活检至少5个部位(包括直肠和末段回肠在内),每个部位取不少于2个活检。


更可喜的是,随着对疾病认识的深入,多个城市多个中心都成立了独立的IBD诊治中心,成立了IBD多学科团队,在团队中病理科医生承担了非常重要的角色。这必将对推动我国IBD诊治水平起到重要作用。


总之,在IBD的诊断中,血清学标志物、消化道内镜和病理组织学是诊断和鉴别诊断的重要手段,临床医生需要通过综合评定、多向思维、辩证取舍从而获得最优的诊断路径。


我国炎症性肠病治疗的认识和进展


2012年我国IBD诊治共识意见中提出我国IBD治疗的目标是及时撤停激素,达到黏膜愈合,并努力提高患者生活质量。目前IBD治疗的主要药物是氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。


氨基水杨酸盐  已经被医生和患者广泛接受,近几年免疫抑制剂的应用也越来越趋于规范,应用生物制剂的经验也越来越多。


免疫抑制剂  硫唑嘌呤(AZA)是炎症性肠病 一线免疫抑制剂,也是维持用药的主要药物。近几年来,国内关于其用药的剂量、临床疗效、副反应做了大量临床研究。其中高翔等进行了一项开放性前瞻研究显示,AZA 2mg/kg和糖皮质激素联合治疗活动性克罗恩病,随访96周,完全缓解率达53.3%。国内患者用药后的主要副反应表现为血液系统损害、感染、胃肠道反应、肝功能异常、头晕、乏力、关节痛和皮疹等。近几年来,对于硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine s-methyltransferase,TPMT)研究较多,作为AZA/6-MP关键代谢酶,认为其基因型与药物的副反应有关。然而研究显示,在中国汉族健康人群TPMT最主要的突变等位基因位为TPMT3C,TPMT3C预测骨髓抑制的敏感度5.56%,特异度100%。提示TPMP基因型监测药物毒副反应在中国的预测价值有限。


沙利度胺、环磷酰胺、甲氨蝶呤作为IBD治疗的二线用药,在我国也有研究报道。肖英莲等报道沙利度胺治疗难治性CD的有效率达23.8%,罗涵青等报道29例顽固性CD口服沙利度胺治疗,87.5%达到临床缓解。主要的不良反应是手足或口脚麻木、嗜睡、皮炎。陈隆典等报道小剂量环磷酰胺(每2周400~600mg)治疗74例难治性IBD,临床有效率可达85.7%。


生物制剂  开启了IBD治疗的新纪元,2007年英夫利息单抗获得我国食品药品监督管理局批准,并应用于临床治疗CD。全国很多中心报道了英夫利息单抗在我国疾病人群中的临床疗效。其中肖英莲等报道英夫利息单抗降阶梯治疗和升阶梯治疗达到临床和内镜缓解率相似,Yang等入组28例CD合并肛周瘘管的患者,第30周临床完全缓解率89.3%,平均愈合时间31.4d,随访26.4个月后,96.4%达到临床完全缓解。但是我国目前尚缺乏应用生物制剂后药物浓度、抗体水平以及失应答原因解读等资料。


其他  另外还需要提出的是传统中药,目前传统中药治疗炎症性肠病的研究也非常多,如雷公藤、八味锡类散等,作为我国的传统药品,其治疗IBD的临床和基础研究需要进一步研究。


我国IBD面临的机遇和挑战


近20年来,我国IBD的临床研究从流行病学、诊断、治疗等方面的认识有了长足的进展,关于发病机制的基础方面也有很多高质量的研究。而且多个城市、多家医院成立了以多学科协作为基础的IBD临床中心。然而,我们仍然面临很多挑战:迫切需要多中心的大样本临床研究、临床诊断和药物比较的登记研究、多种诊断和治疗方法的成本效益分析等。随着其他疾病研究的深入,对于IBD的研究也提出了许多新的课题:从管理层面的二级预防问题,作为慢性迁延不愈的疾病如何做好患者教育和健康管理的问题,多学科和多中心的合作架构运作问题,是否能够和肿瘤疾病诊断和治疗一样做到精准的诊断治疗等。


总之,IBD在中国是个新兴且发病率迅速增高的疾病,需要更多的关注和研究。探索适合我国疾病人群的处理措施,以最小的付出获得最大的收益,并让我国的IBD患者终生获益是我们不懈的追求。


文献来源:中国实用内科杂志,2015,35(9):727-730

 

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