Diabetes:格列卫治疗2型糖尿病

 癌症治疗药物Imatinib，也称格列卫（Gleevec），被批准用于治疗多种癌症，包括慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）。近日，发表在《 Diabetes》上的一项研究中，科学家们发现了该药另一个种可能的功能——治疗2型糖尿病。

 该科学家小组由美国斯克里普斯研究所、韩国Hyndai Pharm公司、首尔国立大学及韩国蔚山国家科学与技术研究所（UNIST）的研究人员组成。他们首次鉴定出，通过调控PPARγ，格列卫能够降低胰岛素抵抗水平，从而降低高血糖症和肥胖的风险。

 领导该研究的UNIST的教授Jang Hyun Choi说：“尽管TZD类药物在改善骨骼肌和其它周围组织的葡糖糖吸收方面非常有效，但它们因具有增加副作用的风险被撤出了市场。”TZDs是一类针对PPARγ受体的选择性激动剂，PPARγ对机体如何代谢葡萄糖、脂肪，以及控制免疫和炎症反应有很重要的作用。

在这一研究中，科学家小组发现，PPARγ的磷酸化与糖尿病发展密切相关；他们也证明了PPARγ的去磷酸化有抗糖尿病的作用。为了确定是否PPARγ已磷酸化，研究小组开发了一种新的化学筛选程序。通过高通量磷酸化筛查，科学家们发现，格列卫阻断了CDK5介导的PPARγ磷酸化。

 在高脂饮食小鼠中实验发现，格列卫能够改善胰岛素敏感性，且不产生其它靶向PPARγ药物会引发的严重副作用。此外，格列卫还能够降低肝脏中脂肪生成和糖异生相关基因表达，改善脂肪组织中的炎症反应。

Choi表示，尽管研究表明格列卫治疗能够改善胰岛素敏感性，降低糖尿病患者的血糖水平，但具体的原因还未被证实。然而，总体而言，该研究结果证实了格列卫有望成为治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的新型药物。

参阅文献：

PPARγ Antagonist Gleevec Improves Insulin Sensitivity and Promotes the Browning of White Adipose Tissue

Diabetes April 2016 vol. 65 no. 4 829-839

Blocking phosphorylation of peroxisome proliferator–activated receptor (PPAR)γ at Ser273 is one of the key mechanisms for antidiabetes drugs to target PPARγ. Using high-throughput phosphorylation screening, we here describe that Gleevec blocks cyclin-dependent kinase 5–mediated PPARγ phosphorylation devoid of classical agonism as a PPARγ antagonist ligand. In high fat–fed mice, Gleevec improved insulin sensitivity without causing severe side effects associated with other PPARγ-targeting drugs. Furthermore, Gleevec reduces lipogenic and gluconeogenic gene expression in liver and ameliorates inflammation in adipose tissues. Interestingly, Gleevec increases browning of white adipose tissue and energy expenditure. Taken together, the results indicate that Gleevec exhibits greater beneficial effects on both glucose/lipid metabolism and energy homeostasis by blocking PPARγ phosphorylation. These data illustrate that Gleevec could be a novel therapeutic agent for use in insulin resistance and type 2 diabetes.