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Nature:肺转移过程中循环肿瘤细胞与免疫系统的相互作用

 加州大学旧金山分校的科学家们第一次在一个小鼠转移癌模型中,直接观察到了当侵袭性癌细胞迁移到肺脏时它们是如何建立滩头阵地的。他们看到的非常令人惊讶:定位在肺脏的早期“先头”癌细胞通常死亡,但它们首先放出了一些僵尸样的颗粒,这些颗粒可以自身四处移动,被一波波免疫细胞所吞噬。就好像被这些癌症颗粒感染了一样,其中许多的免疫细胞随后会钻入到肺组织中,为未来通过血液漂浮安全定居并形成新转移灶的癌细胞开辟空间。这项研究发布在3月16日的《自然》(Nature)杂志上。

 

论文的资深作者、加州大学旧金山分校病理学教授Matthew "Max" Krummel博士说:“我们一直认为进入到健康组织中的侵袭性癌细胞或是存活下来变为转移灶,或是死亡而前功尽弃。让我们吃惊的是,我们看到当癌细胞破碎及死亡时,它们正在将免疫细胞转变为同伙,为下一个出现的癌细胞铺平了道路。”

 

Krummel和他的研究小组认为,全新地认识先头癌细胞与免疫系统的早期互作为转移性癌症做好准备的机制,将促使开发出更好的方法来治疗和预防人类侵袭性癌症。

 

显微镜技术突破实现了首次录像侵袭性癌症到达活体肺脏

 

在肺、脑、肝等重要的器官中,侵袭性转移是绝大多数癌症死亡的主要原因,但直到最近对于转移过程仍知之甚少。众所周知,癌症会指派一些免疫细胞去软化靶组织实现转移性侵袭,但却并不清楚这些机体保护细胞叛变的机制及原因。一种主导理论认为,肿瘤生成了一些分子信号重编程了免疫系统,使得新癌症转移灶容易扎根,但尚未确定这些信号与靶组织中免疫系统的互作机制。

 

论文的主要作者、加州大学旧金山分校博士后Mark B. Headley与Krumme实验室的同事们一起,将黑色素瘤注入到小鼠的血液中,追踪了这些癌细胞到达肺脏的情况,研究人员在肺脏中观察到了不同于他们想象的一个离奇且骇人的场景。早期的入侵者借助于流经血液的力量炸成碎片,但这些碎片仍然有自己的生命。

 

这些被Krummel称作为“无头骑兵”的碎片,沿着毛细血管壁爬行,在血液中穿行,深入肺脏中。研究人员还观察到注意到这种混乱的一些免疫细胞,大举包围僵尸癌症碎片,吞噬下它们。但这些细胞第一反应者的行为举止很快开始变得很奇怪,它们离开毛细血管,似乎在肺组织中为未来的癌细胞建起了保护巢。

 

Krummel说:“就好像古老的西部。拓荒者并不总是能生存下来,但我们的文明在这些早期定居者奠定的基础上缓慢地进步。这是以一种全新的方式来观察转移。”

 

对于免疫反应的新认识表明了治疗的可能性

 

Krummel和同事们发现,并非所有的免疫细胞都被僵尸癌症颗粒欺骗。在将癌细胞注入到小鼠体内后,研究人员观察了有数波不同的免疫细胞抵达肺脏。许多早期反应免疫细胞,例如单核细胞和巨噬细胞帮助了后来的癌细胞落脚。另一方面,通常晚期到达现场的树突状细胞似乎将癌症识别为一种威胁:在吞下癌细胞颗粒后,它们移动到小鼠的淋巴结处,激活了其他免疫细胞返回肺脏、攻击所有初期的转移灶。

 

Krummel说,这一认识促成了一种新假说来解释一些侵袭性癌症能够生根而另一些则不能的原因。“我们认为在成功的转移中,存在一种不平衡现象:过多的细胞被肿瘤编程,接受癌细胞为无害细胞,而过少的细胞获得癌细胞是危险或不同的细胞这一信息。”

 

这种可能性为处于形成转移性癌症风险中的患者打开了通向新疗法的大门,比如设法去抑制易受骗的免疫细胞类型,阻止它们帮助癌症扎根,同时提高更精明的树突状细胞的活性,增强恰当的免疫反应来除去新转移灶。

 

参阅文献:

Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung

Nature 531, 513–517 (24 March 2016) doi:10.1038/nature16985

Lung metastasis is the lethal determinant in many cancers and a number of lines of evidence point to monocytes and macrophages having key roles in its development. Yet little is known about the immediate fate of incoming tumour cells as they colonize this tissue, and even less known about how they make first contact with the immune system. Primary tumours liberate circulating tumour cells (CTCs) into the blood and we have developed a stable intravital two-photon lung imaging model in mice6 for direct observation of the arrival of CTCs and subsequent host interaction. Here we show dynamic generation of tumour microparticles in shear flow in the capillaries within minutes of CTC entry. Rather than dispersing under flow, many of these microparticles remain attached to the lung vasculature or independently migrate along the inner walls of vessels. Using fluorescent lineage reporters and flow cytometry, we observed ‘waves’ of distinct myeloid cell subsets that load differentially and sequentially with this CTC-derived material. Many of these tumour-ingesting myeloid cells collectively accumulated in the lung interstitium along with the successful metastatic cells and, as previously understood, promote the development of successful metastases from surviving tumour cells. Although the numbers of these cells rise globally in the lung with metastatic exposure and ingesting myeloid cells undergo phenotypic changes associated with microparticle ingestion, a consistently sparse population of resident conventional dendritic cells, among the last cells to interact with CTCs, confer anti-metastatic protection. This work reveals that CTC fragmentation generates immune-interacting intermediates, and defines a competitive relationship between phagocyte populations for tumour loading during metastatic cell seeding.

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