当前位置:首页 > 医学进展 > 消化 > 正文

嗜酸性食管炎的最新研究进展

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用


作者:天津医科大学总医院消化科    李燕妮  曹晓沧  王邦茂


嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一种食管壁全层以嗜酸性粒细胞浸润为特征的慢性炎症。成人临床表现主要为吞咽困难、食管狭窄、食物嵌顿及反流样症状,部分有胸骨后疼痛、反酸、烧心等不适,儿童则主要表现为拒食和营养不良。最新出版的国际诊断共识意见定义了EoE的诊断标准和可能发生的并发症(如形成穿孔和狭窄),并且介绍了当前的治疗模式。本综述对近年来关于EoE的基础和临床研究进行了总结,旨在探讨这些研究可能的临床意义。


流行病学


现有资料显示EoE是全球性疾病,但该病的患病率目前尚无一致性结论,最新流行病学资料估计其发病率约为(0.9~1.3)/万。一项回顾性研究评估美国EoE的患病率为39.5/10万,即在全美国约有105977例患者,男性患病率为女性的2倍,患病高峰在35~39岁,45岁之后呈下降趋势。近年来研究显示EoE的患病率正快速上升,有报道美国某地EoE患病率从1991-1995年的0.35/10万上升到2001-2005年的9.45/10万,增长了近30倍。然而患病率升高到底是该病发病率升高的真实反映,还是越来越多的医师对该病关注度的提高所造成的,目前仍存在争议。在我国,EoE发病率尚无完善的统计学资料,但随着生活条件的改善,也许未来我国EoE的发病率也会迅速升高。


发病机制


EoE的病因目前尚不清楚。一般认为,幼年时期的抗原暴露缺乏与该变应性疾病的发生可能存在密切联系。最新研究表明,过敏及免疫应答失调在EoE的发病机制中起着重要作用,而遗传变异等相关因素也备受关注。


1.摄入性/气道过敏原诱发疾病:过敏性疾病(包括食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎等)是成人EoE患者常见的并发疾病,20%~80%的EoE患者具有高变应原致敏因素。食管黏膜暴露于摄入性过敏原可能导致EoE的发生,但是致敏原经气道暴露途径或者额外的路径是否能诱导EoE的发生仍有待进一步确定。有临床研究发现,花粉吸入量和EoE活动性炎症之间存在密切联系,因此推测吸入性过敏原可以诱发EoE,外部过敏原和食管表面的相互作用是引起EoE的原因。吸入性过敏原能导致食管嗜酸性粒细胞增多已在动物模型中被证实,气管和食管黏膜免疫系统之间的相互联系可能对EoE的发病产生重要影响。有研究更推测近年来EoE发病率及患病率均增加可能与环境改变及空气中致敏原增多有关。


2.食物诱发食管黏膜屏障的改变:有学者认为牛奶和小麦等食物中的某种蛋白破坏食管上皮细胞、干扰黏膜完整性,从而激活黏膜免疫系统、诱发炎症反应。基于这一假设,研究人员对EoE患者食管屏障进行了形态学、超微结构、分子和功能方面的研究,分析了有关桥粒连接蛋白及紧密连接结构的改变。Sherrill等对钙黏素,特别是黏附分子桥粒芯糖蛋白-1(DSG1)的变化进行了研究,比较了EoE患者与健康对照组在DSG1失调的情况下食管组织形态和功能的改变,结果发现与健康对照组相比EoE患者DSG1水平下降达20倍,食管黏膜DSG1的缺陷引起了黏膜结构性改变,活动性EoE的发生与黏膜完整性的破坏有关。而在儿童活动性EoE患者中,细胞间连接蛋白(E-cadherin)和紧密连接蛋白-1(claudin-1)的表达下降。有学者发现反流到食管的胃酸和胃蛋白酶可以损伤食管上皮间的紧密连接,使食管屏障功能受损,导致机体对过敏原反应加剧,同时胃酸进入食管组织,加重炎症反应,进而出现上皮下纤维化及食管运动功能紊乱。但在西方国家,牛奶和小麦一直是主食,因此是否由于过多接触这两种食物成分导致EoE发病率的增加有待商榷。有文献指出,针对牛奶和小麦导致EoE发病还需考虑在牛奶和小麦生产加工过程中,相关蛋白变异破坏了食管上皮完整性,引起局部过敏原异常暴露,从而导致EoE的发生。


3.免疫因素参与其中:一般认为EoE是由Th2细胞介导的免疫反应。Th2细胞是CD4+T细胞的一个独特的细胞亚群,能够分泌IL4、IL-5、IL-13等一系列细胞因子。Th2细胞被激活并迁移至食管局部组织,通过分泌其特有的一系列细胞因子,引起过敏性炎症反应。其中和IL-13能诱导Th2的分化,IL-5和IL-13促进B细胞活化,诱导IgE产生。IL-5还是嗜酸性粒细胞成熟和存活的关键性调节因子。研究还发现,EoE患者IL-5和IL-13的表达都增高。抑制Th2免疫应答可以有效缓解EoE食管黏膜的慢性炎症。


胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)是一种上皮细胞衍生因子。研究发现EoE患者食管上皮细胞分泌TSLP增多,TSLP通过激活树突状细胞,促进Th2细胞分化增殖并分泌Th2细胞因子,参与了Th2细胞介导的炎症反应。全基因组研究证明包括TSLP在内的5q22染色体的变异,与EoE的发生密切相关。Artis研究小组发现,鸡蛋和花生中的蛋白使TSLP水平增加,导致嗜碱性粒细胞动员。在正常人体中这些细胞占体内免疫细胞的1%不到。然而,在EoE患者中这些细胞作用强大,当EoE小鼠使用限制TSLP和嗜碱性粒细胞的药物进行治疗时,食管的炎症会得到显著改善。而且TSLP的多态性已被证实与其他过敏性疾病及外周血嗜酸性粒细胞计数增加有关。有研究尝试把TSLP作为基因靶位,研制相应的生物制剂用以治疗EoE、变应性皮炎、哮喘等疾病。由于TSLP受体基因位于Y染色体,这可能是男性多发EoE的原因之一。


4.多基因疾病与遗传倾向:EoE是遗传易感性和对环境抗原的异常免疫反应所致。在对103例EoE患儿的研究中发现,7%的EoE患儿有阳性家族史,这也首次证明了EoE患者的家族聚集倾向;此外,有家族史的EoE患儿,其临床和病理特点不同于其他散发的病例。临床特征、流行病学资料及遗传证据表明,EoE是一种多基因疾病,EoE的发生与大量遗传变异有关。


嗜酸性粒细胞活化趋化因子(Eotaxin)是一组嗜酸性粒细胞选择性趋化和激活因子,目前已发现Eotaxin-l、2和3,其受体CCR主要存在于嗜酸性粒细胞上,能募集大量的嗜酸性粒细胞局部浸润。Blanchard等发现,EoE患者体内Eotaxin-3基因的表达明显高于正常人,其与嗜酸性粒细胞及肥大细胞的聚集呈正相关。


通过利用全基因组微阵列分析食管组织,Sherrill等发现CCI26基因单核苷酸多态性(SNPs)与EoE的遗传易感性有关。近期也有报道称在皮肤黏膜上发现EoE相关基因,如中间丝相关蛋白,与对照组相比EoE患者中间丝相关蛋白mRNA水平明显下调,这可能与食管屏障功能障碍有关,由于该基因的变异而导致EoE的发生。


临床诊断


上腹痛是EoE最常见的临床表现(61.5%),其次是反酸(54.9%)和烧心(48.4%)。临床表现主要取决于受累部位和组织层的深度,常伴有食管功能紊乱相关的临床症状,如吞咽困难、反流、食物嵌顿、失弛缓、嗜酸性胃肠炎等,这些症状是多种相关因素长期作用的结果。目前公认的EoE诊断标准为:(1)食管功能紊乱相关的临床症状;(2)活检显示以嗜酸性粒细胞为主的炎症,其特征是嗜酸性粒细胞≥15/HPF;(3)局限于食管黏膜的嗜酸性粒细胞增多,且质子泵抑制剂(PPI)试验治疗后持续存在;(4)除外食管嗜酸性粒细胞增多的继发原因;(5)治疗(饮食剔除、局部皮质激素)有效支持诊断,但非必需。但目前临床诊断和评价EoE仍存在一定难度,其原因有以下几点:(1)在儿童患者中,EoE的症状随着年龄的增长会发生显著变化;(2)EoE患者主要症状——吞咽困难,取决于疾病的相关条件,如炎症活动度水平、纤维化的阶段,也取决于摄入食物的浓度,因此不易标准化;(3)症状严重程度也可能取决于行为的改变,如改变饮食习惯或调整摄食速度。文献指出应该结合临床和病理标志物来评价疾病的活动性,仅有组织病理学发现不能诊断EoE。指南推荐,不论内镜下是否发现病变,都要对食管至少进行2~4次活检。组织学检查可以发现食管黏膜中嗜酸性粒细胞密度增高,还可发现基底层增生、固有层纤维化以及嗜酸性微脓肿。对于EoE,嗜酸性粒细胞只在 表皮下层聚集,且食管壁增厚、表皮下纤维化均发生在表皮层以下,故表皮活检会低估深层病变的严重程度。


1.依据临床症状确定诊断:最近一些机构也致力于为EoE患者开发和验证用于临床诊断的指标。吞咽困难是EoE患者典型的临床表现。嗜酸性食管炎活动指数(EEsAI)研究小组正在研究评估吞咽困难程度的指标,该指标根据8种不同食物的浓度以及饮食行为的改变,如限制饮食种类、改吃其他食物和规律饮食的时间等,来评估吞咽困难的程度。Dellon等最近发表的“吞咽困难症状问卷”(DSQ),通过3个日常的问题,也能评估由固体食物引起吞咽困难的频率以及缓解方法。


另外,不能单纯依靠吞咽困难进行疾病诊断,对疑诊患者采集病史时,同样需要询问是否有饮食习惯的改变。很多成人EoE患者可能不会描述吞咽困难的症状,但是会通过其他叙述来反应饮食习惯的改变,如可能总是最后一个完成进食的、总需要将食物咀嚼到粉碎才能下咽、需要润滑食物以帮助吞咽(如每一口饭后都需大量饮水)、需要重复的吞咽以促进食物下咽、避免食用可能导致嵌顿的食物或者避免服用药丸。当吞咽困难作为临床诊断的主要依据时,必须把这些因素也考虑在内。


2.依据内镜表现确定诊断:在早期文献中,很少或者没有其内镜表现的报告。近来确定了几个与EoE相关的内镜征象,如食管白斑及念球菌伪膜,管腔狭窄,易于发生食管裂伤的异常倾向。Korsapati等使用超声内镜检测,结果表明环行肌功能正常的EoE患者,其纵行肌功能已严重受损(纵行肌收缩的振幅及时间大幅下降),此类患者的环行肌、纵行肌收缩明显不同步;此外,以胆碱酯酶抑制剂增加神经肌肉接头的乙酰胆碱含量后发现,EoE患者的食管纵行肌功能异常且不能有效应答胆碱能刺激。


有前瞻性的研究表明,90%以上的EoE患者内镜下可以发现异常,这也强调了内镜检查的重要性。Hirano等评价EoE患者内镜表现的分类和分级系统,提出EoE的五大特征可用“EREFS”来表示,E(Exudates)分泌物、R(Rings)环状征、O(Oedema)水肿、F(Furrows)皱襞,S(Stricture)狭窄[。其中,白色分泌物、皱襞和水肿是急性炎症的反应,而狭窄则是慢性炎症和纤维化的结果。固定的食管环是EoE典型改变,也最为常见,但食管环的出现也可能是暂时的,当食管黏膜充血时可导致正常血管结构的减少,同时出现黏膜水肿。线状裂隙和白斑或白色渗出很常见,个别病例在内镜下可观察到食管黏膜的开裂,即Crepe纸样黏膜。少数病例中,可发现食管呈弥漫性狭窄,即窄径食管。窄径食管很难在内镜下诊断,但是可通过食管吞钡检查发现。回顾性研究显示,食管狭窄的发生率与确诊时间有关,EoE诊断的延迟可增加食管狭窄的发生率。上述内镜改变中的多种征象可同时存在,但不是每例EoE患者中都具有上述表现。7%~10%的EoE患者,食管内镜检査可呈正常,若未采集标本进行活检,可能漏诊EoE。


3.根据食管测压方法进行诊断:吞咽困难和食物嵌顿是EoE患者器官功能受损的典型症状,而持续的嗜酸性炎症会导致食管的重塑,其临床结果有食管壁增厚、僵硬、脆弱性的增加和防御能力低下。现有的食管功能性测试,如高分辨率测压法或电阻抗/pH监测法往往会显示出相互矛盾的结果,不足以提供诊断依据。


应用功能性管腔成像探针(FUP)定量评估食管壁顺应性是一种新型的、更精确的评估EoE食管功能的方法。FLIP由多通道电阻抗导管和测压传感器组成,由于兼容包内充满了导电溶液,沿着导管设备探测器可以在多个点上同时确定食管腔的直径和压力,由此产生的压力—容积曲线可以提供食管壁扩张性的详细信息。首次使用FLIP评估的研究显示,与对照组相比,EoE患者食管壁的扩张性显著降低50%。Nicodeme等使用FLIP在70例EoE患者中评估食物嵌塞率,发现食管扩张性下降与食物嵌顿风险的增加呈正相关。FLIP能够定量评估EoE患者食管的管壁顺应性、管壁重塑与疾病发生的关联,这有望量化EoE患者的食管功能性质,更有助于诊断疾病。


4.其他诊断方法:食管线测试(EST)显示,管腔的内分泌物中嗜酸性粒细胞提取蛋白可以反映黏膜炎症的活动性。而诸如窄带成像技术、共聚焦显微镜、多光子荧光显微镜和胶囊内镜等技术,仍还在实验阶段。另外,核素闪烁扫描术和正电子发射断层扫描术也可能用于诊断疾病。


总之,症状是EoE临床诊断的重要参数,但不能单独作为疾病活动和治疗反应的可靠指标。迄今为止,确诊EoE的最佳方法是在经验性使用高剂量PPI治疗后再次行内镜下食管组织活检,当活检结果仍为持续性的嗜酸性粒细胞增多时可以确诊。


鉴别诊断


1.对PPI敏感的食管嗜酸性粒细胞炎症(PPI-REE):PPI-REE不同于“典型”EoE(对PPI无反应),其具有如下特性:典型EoE症状;排除胃食管反流性疾病;对PPI有临床病理反应。诊断依据是患者的食管症状和组织学表现,发现食管嗜酸性细胞增多,且对PPI治疗敏感有效。


可疑EoE应予2个月PPI治疗,并内镜活检随访。不少学者认为PPI-REE可能是早期的EoE或EoE亚型,因此在长期单独PPI治疗过程中应监测EoE,以减少漏诊。


2.冑食管反流病(GERD):其症状与EoE类似,均可出现烧心和胸骨后疼痛,然而GERD患者在服用抗酸药物后可出现症状缓解,或内镜检查时发现食管损伤或溃疡。为确定反流是否与食管嗜酸细胞增多有关,推荐常规进行GERD的其他评价,如连续pH监测。


治疗方法


EoE的治疗终点包括临床症状和食管嗜酸性炎症的改善。虽然完全缓解是理想的治疗终点,但接受一定程度的症状和组织学缓解是临床实践中更为实际的治疗目标。


1.饮食治疗:食物过敏引起的变态反应可能参与了EoE的发病机制,研究发现通过饮食调节可显著改善EoE的症状和组织学变化。Wolf等指出,通过从饮食中剔除特定的食物,71%的患者症状得以缓解,同时54%的患者内镜下表现有所改善。


治疗的成功率取决于饮食剔除的准确度,方法主要有:(1)靶向食物剔除疗法:根据皮肤点刺试验及斑贴试验结果进行;(2)经验性食物剔除疗法:剔除常见的食物致敏源(包括牛奶、小麦、蛋类、大豆、坚果类以及海鲜类食物),也称六类食物消除饮食法(SFED);(3)要素饮食:仅给予氨基酸为基础的营养处方。


在食物剔除治疗中,可能剔除了一些不会引发EoE的非致敏性食物,因此应重新引入这些食物。研究表明,应先引入致敏性最低的食物(如水果或蔬菜),后引入致敏性较高的食物(牛奶、蛋类、大豆、小麦)。若导致EoE症状的复发,该食物应该无限期剔除;若未出现症状,6~8周后应再行内镜检查。


临床改善和内镜活检是评价饮食治疗反应的指标,饮食剔除疗法开始后6~8周行内镜检查以评估黏膜诱导缓解情况。针对治疗开始后可能出现营养缺乏的症状,需调节饮食平衡,为患者提供常见营养物质的替代品,以维持患者营养充足。然而,由于限制饮食造成口感较差、患者的生活质量受到了限制,进而导致依从性较差,故应联合药物治疗。


2.激素治疗:局部类固醇,如氟替卡松或布地奈德(吞咽而非吸入,初始疗程8周),是治疗EoE的一线药物,据估计可使症状及组织学缓解率达到50%以上。如果局部类固醇无效,或需要快速改善症状,也可使用强的松治疗。Dellon等研究发现,使用口服的激素药物减少EoE患者嗜酸性细胞的疗效优于喷雾溶液,但嗜酸细胞减少与症状的改善并不相关。


激素治疗开始后6~8周行内镜检查评估黏膜诱导缓解情况。局部类固醇治疗后没有症状缓解或组织学改善的患者,可延长类固醇疗程、加大局部类固醇剂量或全身应用类固醇。


迄今为止,尚未发现局部类固醇的远期副作用。对于所有患者,建议使用口服的局部皮质类固醇和(或)饮食限制维持治疗,尤其针对伴有严重吞咽困难或食物嵌塞症状,以及初始治疗后症状/组织学迅速复发的患者。


3.食管扩张术:作为保守治疗措施,该疗法对药物和饮食治疗后症状持续存在的患者有效,而且对于症状严重的食管狭窄患者可作为初始治疗。扩张术的目的是黏膜撕裂,其界定标准为狭窄区域食管黏膜的破坏,但该手术并不减轻食管炎症反应,不改善组织学变化,且治疗后3~8个月可能复发,建议联合药物治疗2007版指南对此治疗方法持谨慎态度,只有在药物和饮食治疗后症状不改善才考虑扩张术。应充分告知患者术后的风险,包括扩张后胸痛(发生率可达75%)、出血和食管穿孔。推荐使用小口径扩张器扩张,尽可能减少广泛的机械性损伤。


4.其他治疗方法:目前研究支持肥大细胞稳定剂和白三烯抑制剂的资料较少,而且生物治疗仍处于实验阶段。最新的研究纳入了 57例对饮食治疗和激素治疗无应答的EoE患儿,使用美泊利单抗治疗1个月,89%的EoE患儿治疗后嗜酸性粒细胞计数下降,治疗后患者症状的发作频率减少,但严重程度无明显改善。而在介导嗜酸性粒细胞聚集中发挥重要作用的IL-5,可能成为评估EoE病情的有效指标。


小结


EoE作为近年来引起广泛重视的慢性炎症性食管疾病,许多临床医生缺乏足够的认识,易于漏诊和误诊。国内关于EoE的研究才刚刚开始,其发病机制尚不明确,诊断也存在一定困难,迄今为止仍缺少食物及药物治疗EoE的临床试验证据。关于EoE的发病机制、诊断、治疗等领域仍需要研究者探索。


文献来源:中华消化内镜杂志,2015,32(12):860-863

 

阅读次数:  

发表评论

今日推荐

SSI ļʱ
SSI ļʱ