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[综述]HR/HER2阳性乳腺癌:联合治疗现状

所有乳腺癌中大约有75%会表达雌激素受体(ER)和/或孕酮受体(PgR),而20%的乳腺癌表现出人表皮生长因子受体2(HER2)的过表达/扩增。所有HER2过表达乳腺癌中大约50%表现出HER2过表达/扩增与ER和/PgR过表达共存。无数体内和体外研究表明,这两个通路的下游之间存在串扰,这种串扰似乎可以影响自然病史,可以对治疗产生应答,从而对这类患者的结局产生影响。无数新/辅助试验的荟萃分析或亚组分析显示患者可从ER/HER2共存中获得显著临床获益。

 

然而,只有两项针对早期疾病的随机试验和3项晚期疾病特异性研究针对激素和抗HER2联合治疗是否比抗HER2单独治疗或激素单独治疗对这类患者有更好的治疗效果。这些试验未能显示出联合治疗在总生存方面的改善,而只显示出联合治疗在几个有效终点比如晚期疾病的无进展生存、新辅助治疗阶段的pCR率方面更具优势。在未来几年,一些正在进行的随机试验,包括新辅助治疗和晚期疾病的治疗,将会评估新的抗HER2药物T-DM1和帕妥珠单抗,联合HT的疗效,这将有助于改善这类乳腺癌亚型患者的治疗策略。

 

联合HT与抗HER2治疗:目前的临床证据

 

只有两项针对早期疾病的随机试验和3项晚期疾病特异性研究针对激素和抗HER2联合治疗是否比传统的化疗联合抗HER2靶向治疗对HR+/HER2+乳腺癌患者有更好的治疗效果。

 

三个晚期试验对比了AI一线治疗与AI联合拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗效果(如下表所示)。TAnDEM试验显示,AI(阿那曲唑)组的中位PFS/至进展时间(TTP)为2.4个月,试验组(阿那曲唑/曲妥珠单抗)为4.8个月(p = 0.0016),两组的总缓解率(ORR)为7% vs 20%,临床获益率(CBR)为28% vs 43%。有趣的是,接受曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗的患者有接近15%至少2年没有经历疾病进展,表明这种联合治疗对这类亚组患者高度有效。EGF 30008试验显示来曲唑组的中位PFS为3.0个月,来曲唑-拉帕替尼组为8.2个月(p = 0.019)。两组的ORR分别为15%和28%,CBR为29%和48%。eLEcTRA试验显示来曲唑组的中位PFS为3.3个月,来曲唑-曲妥珠单抗组为14.1个月(p = 0.23),两组的ORR分别为13% vs 27%,CBR为39% vs 65%。这些试验没有显示出OS的明显获益。基于这些结果,一些指南推荐,在化疗不作为明确适应症的情况下,使用曲妥珠单抗或拉帕替尼联合AI作为绝经后HR+ HER2+乳腺癌患者的一线治疗选择。

 

 

然而,标准临床实践显著受到近期CLEOPATRAEMILIA试验的影响。前者显示,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加多西他赛与采用曲妥珠单抗联合多西他赛作为晚期HER2+乳腺癌的一线治疗相比,PFS(18.7 vs 12.4 个月, HR 0.68, 95% CI: 0.58–0.80; p < 0.001)和OS(56.5 vs 40.8个月, HR 0.68, 95% CI: 0.56–0.84; p < 0.001)显著增加。亚组分析显示不同HR状态,结果差别不大。

 

EMILIA 研究比较了在二线或随后治疗中采用新型曲妥珠单抗共轭连接化疗DM1与拉帕替尼联合卡培他滨对于晚期HER2阳性乳腺癌的疗效。结果显示,试验组在PFS(9.6 vs 6.4 个月, HR 0.65; 95% CI: 0.55–0.77; p < 0.001)、OS(30.9 vs 25.1个月, HR 0.68, 95% CI: 0.55–0.85; p < 0.001)和ORR(43.6% vs 30.8%; p < 0.001)方面更优。

 

这两个试验都没有检验新型抗HER2治疗联合HT的疗效,因此目前转移性HER2阳性乳腺癌的标准治疗是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加紫杉烷作为一线治疗,T-DM1从二线治疗开始,或作为6个月辅助治疗内发生疾病复发的患者的一线治疗选择。

 

对于早期疾病,两项II期新辅助试验提供了一些阻断HER2和HR通路治疗的证据,在不加化疗的情况下,可以得到有效的结果。TBCRC023研究比较了拉帕替尼加曲妥珠单抗,联合来曲唑±GnRH类似物对于ER阳性患者治疗12周或24周的疗效。24周的pCR率更高(24.2% vs 12.2%),主要是由于ER阳性亚组患者的结果(33.2% vs 8.7%),而ER阴性患者的pCR率很相似,显示HT和抗HER2治疗的联合更有效。TBCRC006研究比较了拉帕替尼和曲妥珠单抗加来曲唑±GnRH对于HR阳性患者治疗12周的疗效。总pCR为27%(ER+为21%,ER-为36%)。

 

文献全文:Schettini F, Cancer Treat Rev 2016 Apr 1;46:20-26[Epub ahead of print] PMID: 27057657

 

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