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肠促胰素类降糖药,真的不安全?

近日,美国食品与药物管理局(FDA)就二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂沙格列汀和阿格列汀发布警告,指出这两种药物可能增加患者的心衰风险,尤其对于已经患有心血管疾病或肾病的患者。(相关详情


FDA之所以发布这一警告,是基于两项糖尿病患者心血管结局的大型临床试验结果,以及2015年4月FDA内分泌和代谢药物咨询委员会提出的建议。那么,这是否意味着这两种药物不再安全,或者DPP-4抑制剂,甚至肠促胰素类药物都不再安全了?下面我们将针对肠促胰素类药物的心血管安全性进行盘点。


目前临床上用于治疗2型糖尿病的肠促胰素类药物共有两大类,一类为胰高血糖素样肽 1(GLP-1)受体激动剂,主要有利西拉来、艾塞那肽、利拉鲁肽等;另一类即为DPP-4抑制剂,主要有西格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。


GLP-1受体激动剂


1. 利西拉来


2015年美国糖尿病协会(ADA)年会上报告了ELIXA试验结果。研究纳入了6068例具有心肌梗死(83%)或不稳定心绞痛入院(17%)病史的2型糖尿病患者,受试者随机接受利西拉来或安慰剂注射治疗,主要终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中及不稳定心绞痛入院复合终点,随访10个月,其他终点包括全因死亡及心衰入院。试验过程中未观察到心衰风险增加,与安慰剂相比,利西拉来组血压或心率无明显变化。


2. 艾塞那肽


一项研究旨在评价艾塞那肽降低糖尿病患者潜在心血管事件风险的效果,39275例2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗,1日2次,与381218 例接受其他口服降糖药物治疗2型糖尿病患者进行比较,艾塞那肽可显著降低患者发生心血管疾病的风险,患者出现卒中、心肌缺血、血脂异常、肥胖、高血压和其他不良事件的几率显著低于对照组,与心血管疾病相关住院几率也低于对照组。


3. 利拉鲁肽


LEADER研究是一项3B期、国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验,旨在评估利拉鲁肽的长期心血管安全性。不久前,企业公布了此研究的阳性结果,在今年ADA年会上,将公布此研究的详细数据,结果十分令人期待。


DPP-4抑制剂


1. 西格列汀


TECOS研究是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,旨在评估在常规糖尿病治疗基础上加用西格列汀对心血管预后和临床安全性的影响。结果显示,西格列汀不增加患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或不稳定心绞痛住院的复合终点事件风险,也不增加心衰住院或其他不良事件的风险。(相关详情


2. 沙格列汀


SAVOR-TIMI 53研究始于2010年5月,旨在评价沙格列汀的心血管安全性,中位随访2.1年。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性脑卒中。研究结果显示,与安慰剂比较,接受沙格列汀治疗的患者因心衰入院比例较高(3.5% vs. 2.8%)。(N Engl J Med 2013 Oct 3


3. 阿格列汀


EXAMINE研究是一项大型前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床III期研究,主要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。研究结果显示,在近期发生ACS的2型糖尿病患者中,应用阿格列汀的患者比安慰剂组因心衰入院率增高(3.9% vs. 3.3%)。(N Engl J Med 2013 Oct 3


综合评价,肠促胰素类降糖药心血管安全性良好


自2008年开始,FDA要求所有新型降糖药应证实具有可靠的降糖作用,且心血管安全性不劣于安慰剂。而这些研究足以证实,肠促胰素类药物的整体心血管安全性良好。虽然在SAVOR-TIMI 53试验中,心衰结果出乎意料,但这似乎不是基于肠促胰素治疗的类效应,应进一步分析研究。


我们因理性看待试验结果之间的差异,不能因噎废食,因为没有任何一种药物是完美的,只要其获益明显大于风险,这种药物就有应用价值。正如FDA的要求,只要一种降糖药物能够有效降低血糖水平、且不产生心血管危害,就算得上是一种合格的降糖药。因此,肠促胰素类药物值得在临床推广应用。

 

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