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IgG4相关性疾病的管理和治疗:2015国际共识解读

文章作者:申嫒文 林鹭 郁胜强

 

IgG4相关性疾病(IgG4-relateddiseaseIgG4-RD)是一种免疫介导的纤维炎症性疾病,常累及多个器官,主要好发于胰腺、胆道、唾液腺、泪腺、腹膜后组织以及淋巴结。

 

临床表现为肿块形成,组织损伤甚至导致受累器官衰竭。虽然有很多关于IgG4-RD治疗的报道,但目前尚无随机对照临床试验和诊治指南。

 

因此在第二届IgG4-RD研讨会前,日本组织了42名专家制订了管理共识。2015325日,ArthritisRheumatol发布了IgG4-RD的管理和治疗国际共识,以下是该共识的主要内容,共分7个方面。

 

患者状态评估

 

详细的病史对疾病的诊断以及选择相关检查有着重要的指导意义,系统的体格检查可以发现是否有受累器官需要做活检进行病理学诊断,对新鲜组织样本进行IgG4+浆细胞免疫染色可为该病的诊断提供额外证据。在大部分病例中必须同时需要临床和病理证据,才能排除与该疾病具有相似特征的疾病。

 

1.1血清学检查

 

2001年发现,I型自身免疫性胰腺炎(type 1 autoimmune pancreatitisAIP)与血清IgG4浓度升高相关,而后发现IgG4-RD的血清IgG4也升高。但有些研究发现3%-30%IgG4-RD患者血清IgG4浓度正常,IgG4的敏感性与疾病分类标准、血清IgG4的检测类型、涉及器官及患者所在地有关。

 

1.2其他实验室检查

 

IgG4-RD患者浆细胞大量增多,且浆细胞的数量与疾病的活动性相关。对于一些IgG4-RD患者,尤其当肾脏受累时,补体水平能够反映疾病的活动程度。大多数IgG4相关性肾小管间质性肾炎患者,在疾病复发时存在低补体血症。

 

1.3影像学检查

 

CTPET-CTMR、胰胆管造影术、超声内镜均是诊断IgG4-RD较为常用的影像学检查,FDG-PET/CTIgG4-RD初步评估中有潜在作用,但尚无研究证明其有评估疾病活动性和指导治疗的作用。

 

共识一:对于IgG4-RD患者最准确的评估要基于一个完整的临床病史、体格检查以及有针对性的实验室检查和恰当的影像学检查(96%专家赞同)。

 

诊断需进行组织学检查

 

鉴别是肿瘤还是IgG4-RD引起的肿块性占位,需根据组织病理和免疫组化确诊。恶性肿瘤、韦格纳肉芽肿等(表1)也有IgG4浆细胞浸润的表现,所以该指标不具有特异性。席纹状纤维化和阻塞性静脉炎对IgG4-RD的诊断具有特异性,但确诊仍需结合临床。


 


共识二:强烈建议根据活检病理结果确诊,从而排除恶性肿瘤以及与IgG4-RD具有相似临床表现和病理特征的疾病(94%专家赞同)。

 

治疗适应证

 

3.1无临床和亚临床表现的治疗

 

无临床表现的淋巴结肿大和轻度下颌下腺肿大可以先观察,但胆道、肾、腹膜后腔、肠系膜等器官受累即使仅有亚临床表现也会导致严重、不可逆转的后遗症,未经免疫抑制治疗的AIP患者基本不可能得到缓解且易诱发并发症。

 

3.2紧急治疗

 

部分器官受累后疾病进展迅速,紧急治疗包括使用中到大剂量的糖皮质激素,以及对特殊器官的一些机械性干预方法,如胆道或尿道支架。有激素禁忌证时,可以使用利妥昔单抗。

 

3.3严重的纤维性病变

 

目前所有药物对长期、严重的纤维性病变均无效,相比之下外科手术是一种较优选择,眶周纤维性假瘤和硬化性肠系膜炎经手术切除后效果良好。

 

共识三:所有出现临床症状的活动性IgG4-RD患者需要治疗,有些甚至需要紧急治疗;部分亚临床症状的IgG4-RD患者也需要治疗。(87%专家赞同)

 

糖皮质激素诱导缓解治疗

 

通常治疗初始剂量为泼尼松30-40mg/d,剂量可以根据患者体重或病情进行调整。日本疑难胰腺疾病研究委员会的一项国际性调查显示,AIP患者初始治疗使用泼尼松30mg/d40mg/d差异无统计学意义。一项多中心回顾性研究提示,几乎所有患者均可获得诱导缓解。

 

在一项28AIP患者的前瞻性研究中,23例合并有IgG4相关性硬化性胆管炎,给予泼尼松30mg/d的单一治疗,82%的患者在平均5个月内得到了缓解。一项回顾性研究显示,90%的患者接受平均0.67mg/kg.d)的激素治疗(48%的患者联合免疫抑制剂治疗)后疾病得到改善。

 

多数专家认为初始激素剂量应维持2-4周,之后才能缓慢减量。减量可以有不同的方法,其中一种是每2周减10mg/d,直到剂量达到20mg/d,然后保持20mg/d(例如2周),再继续以每2周减5mg/d的速度减量,在治疗后的3-6个月停药。然而,许多日本医生建议,应当小剂量激素维持治疗3年。

 

共识四:糖皮质激素是活动性患者诱导缓解的一线治疗,除非有糖皮质激素治疗的禁忌证。(94%专家赞同)

 

免疫抑制治疗

 

虽然激素治疗对大多数患者有效,但在减量期间或者停药后容易复发,且部分患者对激素治疗不耐受。一项回顾性研究发现,尽管将近一半的患者联合免疫抑制治疗,但只有30%的患者能够停用激素。在563例和将近1000AIP患者的回顾性研究中也得出了相似结论。

 

另一项关于AIP的回顾性研究发现,用小剂量激素维持治疗的96例患者中有38例(40%)复发,其中10例(26%)复发患者维持剂量>5mg/d

 

多数专家认为当疾病持续活动而不能停用激素时,需辅以免疫抑制剂治疗。在维持治疗期也可以继续使用免疫抑制剂。

 

5.1传统免疫抑制剂

 

传统免疫抑制剂有硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、他克莫司和甲氨蝶呤。国外学者对AIP复发患者进行了一项回顾性研究,发现激素联合免疫抑制剂与激素单一治疗相比,两组的未复发率差异无统计学意义。

 

5.2利妥昔单抗:

 

B细胞耗竭性药物回顾性研究数据显示,许多传统免疫抑制剂无效的患者对利妥昔单抗(RituximabRTX)有效,RTX治疗的患者在诱导缓解期通常不需要激素治疗。

 

Hart等报道了一组对激素或传统免疫抑制剂有抵抗或禁忌证的AIP患者,经过RTX治疗(375mg/m2,每周1次,共4次)后,83%患者得到了完全缓解。

 

最近完成的一项RTX治疗IgG4-RD的非盲试验,30例符合人选条件的患者接受RTX(每次1000mg,共2次)后得到理想的治疗效果,将近90%的患者只接受RTX的单一治疗,且97%的患者在治疗6个月后起效。

 

共识五:部分患者单一激素治疗不能控制疾病,且长期激素治疗带来毒副反应,对于这些患者在开始治疗时需应用激素和免疫抑制剂联合治疗。(46%专家赞同)

 

诱导治疗缓解后的维持治疗

 

一项10例患者的研究显示,伴有血清IgG4浓度增高的多器官受累或有疾病复发史的IgG4-RD患者,在诱导治疗缓解后存在较高的早期复发风险。维持治疗的最佳治疗时间没有严格要求,个体化治疗至关重要。

 

日本AIP共识建议,有高复发风险的患者应当以低剂量激素(泼尼松2.5-5.0mg/d)进行维持治疗,最佳治疗时间尚不明确。

 

日本一项459AIP患者的多中心回顾性研究显示,82%的患者接受糖皮质激素维持治疗,最常用的维持剂量是口服泼尼松5mg/d63%),其次是2.5mg/d21%)。激素维持治疗的复发率(23%)低于停用激素(34%)。

 

单一激素治疗效果往往低于预期,Kamisawa等报道使用激素维持治疗,仍有将近1/4的病例复发(63/27323%),但远少于未行维持治疗的病例(375/110434%)。开始激素治疗1、和3年后的累积复发率分别为56%76%92%


共识六:在成功诱导治疗后,维持治疗对某些患者有益。(94%专家赞同)

 

疾病复发的管理

 

来自日本大样本AIP患者的统计数据显示,30%未行激素维持治疗的患者复发,其中43%复发累及胰腺以外的器官。Hart等研究发现,无论是停用激素还是接受其他维持治疗的患者中仍有32%的患者复发,有无复发史是判断未来是否会再次复发的重要因素。

 

初次应用单一激素诱导治疗得到有效缓解的患者,疾病复发时最佳方案是重复应用激素治疗,大部分复发患者对重新应用激素治疗有效。

 

共识七:对成功诱导治疗后复发的患者,建议使用糖皮质激素重新开始治疗,在缓解后维持治疗阶段考虑联合免疫抑制剂治疗。(81%专家赞同)

 

总结

 

由于IgG4-RD具有多器官受累的特性以及存在许多与其有相似临床病理特征的疾病,因此受累组织的活检十分重要。治疗的主要目的是防止受累器官的纤维化和潜在性损害,一旦发生纤维化,治疗效果均不佳。

 

糖皮质激素仍然是一线治疗药物,多数专家认为当疾病持续活动而不能停用激素时,需辅以免疫抑制剂治疗。停用激素后可能会对器官造成不可逆的损害,在维持治疗期也可以继续使用免疫抑制剂。IgG4-RD容易复发,大部分复发患者对激素重新进行诱导治疗效果较好。

 

展望

 

未来关于IgG4-RD的基础和临床研究可能主要在以下几个方面展开:(1)诊断方面:①制定临床诊断标准;②评估生物标志物(如血清IgG4浓度、浆母细胞水平)对诊断和监测疾病活动度的价值;③大型的队列研究能够分析出临床上有用的疾病亚组以及阐明它们的本质;④评估影像学监测不同受累部位疾病活动度的准确性。(2)治疗方面:①糖皮质激素和免疫抑制剂的随机对照试验;②阐明疾病的病理生理机制以及明确治疗靶标;③通过纵向队列研究已以明确疾病复发的危险因素;④针对疾病复发时进行重新治疗的最佳时间研究。

 

相信不久的将来,通过基础研究的科学家和不同专业临床专家的共同努力,在IgG4-RD的病理生理机制、诊断和治疗方面将取得突破性进展。


以上内容来自:IgG4相关性疾病的管理和治疗:2015国际共识解读中华实用内科杂志 2015年12月第35卷12期

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。


 

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