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Nature:解析酶MraY与天然抗生素结合时的三维结构,有望开发新的抗生素

文献标题:Structural insights into inhibition of lipid I production in bacterial cell wall synthesis.

文献来源:Nature 2016 Apr 18


抗生素耐药性感染对公众健康的威胁不断增加,每年大约有200万美国人遭受这种感染,其中至少有2.3万人为此而死亡。细菌对现存的药物快速地产生耐药性,这就使得人们需要比之前更为新型的和更为强效的抗生素。


如今,在一项新的研究中,来自美国杜克大学医学院等机构的研究人员确定了一种已被广泛接受的用于抗生素开发的靶标—一种被称作MraY的酶---结合到天然抗菌剂muraymycin时的结构。这些结果表明这种酶显著改变它的形状从而暴露出一个隐藏的结合口袋,而muraymycin像一个两脚插头那样插入这个口袋中。相关研究结果于2016年4月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structural insights into inhibition of lipid I production in bacterial cell wall synthesis”。


这项研究为设计以所有已知的细菌菌株---包括结核分枝杆菌(MTB)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)---都不可或缺的一种酶(如MraY)为作用靶标的广谱抗生素提供重要的结构信息。


论文通信作者、杜克大学医学院生物化学助理教授Seok-Yong Lee博士说,“大自然已进化出多种方法抑制这种酶,但是科学家们还不能够在实验室中模拟它们的性质。这里,我们提供一种平台以便在分子水平上详细地理解这些天然抑制剂如何工作,而这是加快药物开发所必需的。”


很多最为广泛使用的抗生素是由土壤中的细菌和真菌产生的,用来毒杀它们的微生物竞争者。这些天然产物的发现导致科学界的一些领导者宣布传染病就此终结,但是经证实这一结论下得太早了,这是因为更加顽固的耐药性细菌出现了。如今,世界卫生组织警告,我们的社会正处于后抗生素时代,上百万人可能死于之前可治愈的疾病。


结构生物学提供一线希望。通过捕捉细菌与它们的天然杀手之间的相互作用,Lee认为他能够为开发新的和改进的药物提供灵感。比如,5种自然产生的抗生素靶向作用于酶MraY,其中MraY负责构建细菌的细胞壁从而让它们免受外部攻击。然而,在不了解所涉及的结构的情形下,人们一直不能开发出具有同样效应的药物。


将近3年前,Lee解析出MraY的原子结构。这一发现已发表在Science期刊(doi: 10.1126/science.1236501)上,它代表着理解如何让这种细菌蛋白酶失去功能的关键性第一步。


在这项研究中,Lee通过可视化MraY与天然抗生素muraymycin结合时的结构而迈出下一步。他利用一种被称作X射线晶体分析的工具在原子水平上获得这种复合体的三维结构图。随后,Lee对MraY本身的结构和当它被muraymycin结合时的结构进行比较。他吃惊地发现这两种结构是完全不同的。这种酶显著地改变它的形状以便容纳它的这个抑制剂。


Lee说,“这并不是我们通常在酶和它的底物或抑制剂之间观察到的关系。我们通常会想起锁钥模型:抑制剂muraymycin的明确确定的形状嵌入这种酶对应的形状。然而,我们发现这种酶一旦结合到这种抑制剂上就会经历显著的构象变化从而让一种之前并不可见的结合口袋暴露出来。”


Lee利用多种分子生物学和生物化学技术找出哪些相互作用在维持MraY和它的抑制剂连接在一起中发挥着重要作用。大体而言,他发现muraymycin像一个两脚插头插入到保护儿童安全的电源插座中那样接连到MraY上的一个一度被隐藏的结合口袋中。


他说,“很多天然抑制剂以一种不同的方式和不同的机制结合和抑制这种酶。如果我们理解这种酶的每个可能的抑制机制,那么我们可能能够将这种知识转化为开发出特异性最高地靶向作用于它的药物。”


 

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