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辉瑞宣布:palbociclib 临床试验获得显著成效

III 期试验为 IBRANCE 提供有力一线治疗证据并有助于全球新药注册申请

辉瑞公司 4 月 19 日宣布 IBRANCE®(palbociclib),一种首创的细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6(CDK 4/6)口服抑制剂,在 III 期 PALOMA-2 试验中获得显著成效。 该研究达成了其主要研究终点,采用 IBRANCE 联合来曲唑,对照来曲唑联合安慰剂,治疗雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体 2 阴性(ER+/HER2-)绝经后进展期或转移性乳腺癌、既往未接受针对晚期系统性治疗的患者,显著改善了无进展生存期(PFS)。

此前的 II 期临床研究 PALOMA-1 首次体现了 IBRANCE 联合来曲唑在一线中的疗效,此次 PALOMA-2 研究在 III 期设计中有力验证了该疗法。PALOMA-2 的数据将为全球新药注册申请提供支持,同时也有助于将 IBRANCE 在美国的加速批准转换为常规批准。PALOMA-2 中获得的详细疗效及安全性信息将会提交至美国临床肿瘤协会(ASCO),并在其 2016 年年度大会上进行汇报。

在 PALOMA-2 试验中,IBRANCE 联合来曲唑进行治疗的不良反应基本与至今 IBRANCE 在不同患者亚群及各临床研究中已知的安全性保持一致。有关使用 IBRANCE 的警告及注意事项包括嗜中性白血球减少症、肺动脉栓塞和胚胎毒性。

自 2015 年 2 月美国批准 IBRANCE 以来,美国已经有超过 6,000 位处方医师为超过 25,000 位患者处方 IBRANCE。

基于 PALOMA-1 试验的成果,IBRANCE 在 2015 年 2 月首次获得了美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于联合来曲唑作为以内分泌治疗为基础的治疗方案,治疗 ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者。FDA 根据无进展生存期(PFS)加速批准了 IBRANCE 联合曲唑进行治疗的适应症。如批准时所示,对这种适应症的持续审批取决于 PALOMA-2 试验(验证性试验)中关于临床获益的验证和说明。辉瑞将与 FDA 合作将提交 PALOMA-2 试验的成果以协助支持将 IBRANCE 在美国的加速批准转换为常规批准。

如此前在 2016 年 2 月宣布,基于 III 期 PALOMA-3 研究成果,IBRANCE 在美国获得另一适应症,联合氟维司群,用于治疗激素受体阳性(HR+),HER2-经内分泌治疗进展后的进展期或转移性乳腺癌患者。

IBRANCE 同样在除美国之外的八个国家或地区内获得批准(阿拉伯联合酋长国, 阿根廷、中国澳门、智利、阿尔巴尼亚等),而辉瑞将继续与额外的全球法律机构进行合作,审核 PALOMA-2 试验的数据。

如此前在 2015 年 8 月披露,辉瑞已向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份上市许可申请(MAA),申请 IBRANCE 与内分泌联合疗法用于治疗 HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。该份 MAA 基于从 PALOMA-1 和 PALOMA-3 试验中得出的成果提出。辉瑞将与 EMA 合作提交 PALOMA-2 试验的成果,作为 MAA 正在进行审核的额外支持数据。

关于 PALOMA 试验

1. PALOMA-1

PALOMA-1 试验是一项随机(1:1)多中心国际开放性 II 期试验,接受 IBRANCE 药物治疗(每天一次,每次 125 mg,每疗程服药 3 周/停药 1 周)并联合服用来曲唑,对照单独服用来曲唑(持续每天一次,一次 2.5 mg)作为一线治疗绝经后 ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者,对其无进展生存期(PFS)进行评估。《柳叶刀肿瘤学》于 2014 年 12 月在网上公布了 PALOMA-1 试验的结果。

2. PALOMA-2

PALOMA-2 是一项随机(2:1)多中心国际双盲 III 期试验,接受 IBRANCE 药物治疗(每天一次,每次 125 mg,每疗程服药 3 周/停药 1 周)并联合服用来曲唑(持续每天一次,一次 2.5 mg),对照服用来曲唑+安慰剂作为一线治疗绝经后 ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者,对其无进展生存期(PFS)进行评估。已有超过 200 个全球站点参与 PALOMA-2 试验,共 666 名患者入组。

3. PALOMA-3

PALOMA-3 是一项随机(2:1)多中心国际双盲 III 期试验, IBRANCE(每天一次,每次 125 mg,每疗程服药 3 周/停药 1 周)联合氟维司群(第 1 个周期的第 1 和 15 天注射 500 mg,随后在以每 28 天为周期的第 1 天注射),对照氟维司群+安慰剂作为内分泌治疗中或后进展的绝经前、围绝经期和绝经后 HR+/ HER2- 转移性乳腺癌女性患者,对其无进展生存期(PFS)进行评估。

基于 PALOMA-3 试验的结果,按照 FDA 突破性疗法的认定及优先审批计划,补充新药申请(sNDA)于 2016 年 2 月通过了审核并获得批准,从而扩大了 IBRANCE 的适应症:在内分泌治疗疾病进展后联合氟维司群,用于治疗 HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者。

重要安全注意事项

中性粒细胞减少是最常见的不良反应,在研究 1(PALOMA-1)和研究 2(PALOMA-3)中所占比例分别为 75% 和 83%。

研究 1 就患者接受「IBRANCE+来曲唑」治疗期间中性粒细胞计数减少状况进行了统计,即 3 级(57%)或 4 级(5%)。

研究 2 就患者接受「IBRANCE+氟维司群」治疗期间中性粒细胞计数减少状况进行了统计,即 3 级(56%)或 4 级(11%)。据报道,使用 IBRANCE 的发热性中性粒细胞减少症患者约占 1%。研究 2 中就败血症造成的死亡进行观察研究。一旦出现发烧症状,患者须随时报告。

在开始使用 IBRANCE 前,每一个治疗周期开始时(前两个周期在第 14 天),需监测全血细胞数。对于已发展成中性粒细胞减少症 3 级或 4 级的患者来说,推荐剂量中断、剂量减少或推迟。

肺栓塞(PE)相对于只接受来曲唑或氟维司群治疗的患者而言,研究 1 中接受「IBRANCE+来曲唑」治疗的患者占 5%,而研究 2 中接受「IBRANCE+氟维司群」治疗的患者占 1%。需检查病人的 PE 临床症状和体征,并对症治疗。

由于 IBRANCE 药物会伤害胎儿,因此建议有生育能力的女性患者在接受 IBRANCE 治疗过程中和治疗后三周内,均需采取有效的避孕措施。由于 IBRANCE 可能会损害男性生育能力,甚至产生遗传毒性,因此建议男性患者和有生育能力的女性伴侣在接受 IBRANCE 治疗过程中和治疗后三个月内,均需采取有效的避孕措施。

同时,女性患者若已知道或怀疑自己怀孕,必须及时告知其指导医生。在接受 IBRANCE 治疗过程中和治疗后三周内,女性患者不得母乳喂养孩子,否则会产生严重的副作用。

研究 1 中通过比较「IBRANCE+来曲唑」疗法与「来曲唑」疗法,统计得到的最常见不良反应(≥ 10%)有:中性粒细胞减少(75% 和 5%)、白细胞减少(43% 和 3%)、身体疲劳(41% 和 23%)、贫血症(35% 和 7%)、上呼吸道感染(31% 和 18%)、恶心(25% 和 13%)、口腔炎(25% 和 7%)、脱发(22% 和 3%)、腹泻(21% 和 10%)、血小板减少症(17% 和 1%)、食欲下降(16% 和 7%)、呕吐(15% 和 4%)、无力(13% 和 4%)、周围神经病变(13% 和 5%)及鼻衄(11% 和 1%)。

通过对比「IBRANCE+来曲唑」疗法与来曲唑疗法,研究 1 中报道的 3/4 级不良反应(≥ 10%)发生率高,包括中性粒细胞减少(54% 和 1%)和白细胞减少(19% 和 0%)。接受「IBRANCE+来曲唑」治疗的患者中,发生的严重不良反应是肺栓塞(4%)和腹泻(2%)。

研究 1(任何级别,「IBRANCE+来曲唑」疗法与来曲唑疗法)中出现的实验室异常状况,例如:白细胞计数(95% 和 26%)、中性粒细胞(94% 和 17%)、淋巴细胞(81% 和 35%)、血红蛋白(83% 和 40%)和血小板(61% 和 16%)。

研究 2 中通过比较「IBRANCE+氟维司群」疗法与「氟维司群+安慰剂」疗法,统计出最常见的不良反应(≥ 10%)包括:中性粒细胞减少(83% 和 4%)、白细胞减少(53% 和 5%)、感染(47% 和 31%)、身体疲劳(41% 和 29%)、恶心(34% 和 28%)、贫血症(30% 和 13%)、口腔炎(28% 和 13%)、头疼(26% 和 20%)、腹泻(24% 和 19%)、血小板减少症(23% 和 0%)、便秘(20% 和 16%)、呕吐(19% 和 15%)、脱发(18% 和 6%)、皮疹(17% 和 6%)、食欲下降(16% 和 8%)和发热(13% 和 5%)。

通过对比「IBRANCE+氟维司群」疗法与「氟维司群+安慰剂」疗法,研究 2 中报道的 3/4 级不良反应(≥ 10%)发生率较高,包括中性粒细胞减少(66% 和 1%)和白细胞减少(31% 和 2%)。接受「IBRANCE+氟维司群」治疗的患者中,发生的严重不良反应包括:感染(3%)、发热(1%)、中性粒细胞减少(1%)和肺栓塞(1%)。

研究 2(任何级别,「IBRANCE+氟维司群」疗法与「氟维司群+安慰剂」疗法)中出现的实验室异常状况,例如:白细胞计数(99% 和 26%)、中性粒细胞(96% 和 14%)、贫血症(78% 和 40%)、和血小板(62% 和 10%)。

应当避免与强 CYP3A 抑制剂同服。如果病人必须使用强力 CYP3A 抑制剂,就应当将 IBRANCE 剂量减少至 75 mg/天。如果停用这种强力抑制剂,则增加 IBRANCE 剂量(在强 CYP3A 抑制剂 3-5 个半衰期之后)至开始服用强 CYP3A 抑制剂之前采用的剂量水平。应避免食用葡萄柚或葡萄柚汁,因其可能会增加血浆中 IBRANCE 浓度。应避免与强力 CYP3A 诱导剂同服。由于 IBRANCE 可能会增加敏感的 CYP3A 底物的暴露,所以应该降低治疗指数狭窄的敏感的 CYP3A 底物剂量。

IBRANCE 没有在中重度肝脏损害或重度肾损害(CrCl<30 mL/min)患者中进行研究。

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