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Nat Methods:评测抗肿瘤药物效果的新方法

 “超过90%的候选抗癌药物在临床试验的最后阶段折戟沉沙,”Vanderbilt大学的Vito Quaranta说。为了准确评估化合物对细胞增殖的影响,Quaranta及其同事开发了新的度量标准——DIP(drug-induced proliferation)率。

 
评估化合物杀死细胞的能力是药物研发中的关键一环。三十多年来,科学家们采用的评估方法并没有多少变化。他们用化合物处理细胞,在72小时后计数有多少细胞存活。Vanderbilt大学的Darren Tyson认为,这种方法没有考虑到细胞增殖带来的偏好。
 
“细胞并不是一模一样的,它们以不同的速度增殖,”Quaranta解释道。“有些细胞72小时可能已经翻了几倍,有些细胞可能根本还没有翻番。”此外,药物对不同细胞系的作用方式往往也有差异。某种药物可能立刻作用于一种细胞系,但要过一段时间才对另一种细胞系起作用。
 
研究人员通过系统生物学方法向人们展示了细胞增殖实验中的时间依赖性偏好。他们还在此基础上开发了不受时间影响的新度量标准(DIP率)。研究显示,新、旧两种度量标准有时会得出完全不同的结果。举例来说,传统方法认为一种细胞系对抗癌药物vemurafenib非常敏感。但DIP率显示这种细胞系并没有那么敏感。进一步研究表明,这种细胞系的药物敏感阶段很短暂,之后就会出现反弹。这使传统方法出现了错误,但显然糊弄不了DIP率。
 
DIP率的另一个优势在于,它可以揭示真正有细胞毒性(杀死细胞)的药物,而不是抑制细胞生长的药物。虽然抑制性药物一开始可能疗效不错,但它们未能杀死肿瘤细胞,癌症还有机会卷土重来。研究人员在这篇Nature Methods文章中发布了自己开发的软件包。
 
参阅文献:
An unbiased metric of antiproliferative drug effect in vitro
Nature Methods (2016) doi:10.1038/nmeth.3852, Published online 02 May 2016
 
In vitro cell proliferation assays are widely used in pharmacology, molecular biology, and drug discovery. Using theoretical modeling and experimentation, we show that current metrics of antiproliferative small molecule effect suffer from time-dependent bias, leading to inaccurate assessments of parameters such as drug potency and efficacy. We propose the drug-induced proliferation (DIP) rate, the slope of the line on a plot of cell population doublings versus time, as an alternative, time-independent metric.
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