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[深度解析]HER2阳性乳腺癌之术后辅助治疗

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2016年4月中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的最新版《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 2016》正式发布。临床共识高大上,但你是否想过,国内大牛们制定共识的来源和依据是什么呢?


小编在上期通过精辟归纳+证据追溯,为您解读了「HER2阳性乳腺癌之复发转移的治疗」,详细点击这里。


本次继续为您整理2016新版共识中最精华的治疗部分——「HER2阳性乳腺癌之辅助治疗


首先了解药物方案简称:多柔比星(A)、紫杉醇(T)、环磷酰胺(C)、曲妥珠单抗(H)、卡铂(Cb)。

AC-TH:蒽环联合环磷酰胺-序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗

TCH:多西他赛(T)、卡铂(Cb)联合曲妥珠单抗(H)


HER2阳性乳腺癌辅助治疗

基本原则

(1)曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗,明显提高HER2阳性早期乳腺癌治愈机会,显著降低复发和死亡风险。


(2)国际、国内乳腺癌治疗指南均推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌辅助的标准治疗。


(3)拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果,不推荐拉帕替尼用于辅助治疗。


专家建议

(1)术后早期使用曲妥珠单抗,不建议与蒽环类化疗药同时使用(心脏毒性);但可与紫杉类化疗合用:AC-TH、TCH、TC4H(4个周期多西他赛、环磷酰胺联合曲妥珠单抗)和wPH等。曲妥珠单抗可以与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。

曲妥珠单抗在辅助治疗中的解读】2005年NEJM发表了HERA(The Herceptin Adjuvant)试验结果,HERA研究在HER2+早期乳腺癌已完成手术、化疗、放疗的患者中辅助使用曲妥珠单抗,比较2年治疗组(1694)、1年治疗组(1694)和观察对照组(1693)的预后。2005年首先报告了中位随访1年的数据,1年治疗组无病生存事件(包括任何部位的复发、第二原发肿瘤、无复发死亡)为127例,而观察组为220例,两者的未校正HR=0.54,表示1年治疗组在治疗2年时比观察组多得到8.4%的绝对无病生存(DFS)获益。HERA研究证明化疗后加曲妥珠单抗显著改善预后。


(2)无蒽环紫杉化疗禁忌的患者,推荐优选蒽环序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗方案(T1以上、N1以上、激素受体阴性、相对年轻<50岁)。

AC-TH优于AC-T的解读】2005年NEJM发表了B-31和N9831两项研究的合并分析结果,这两项研究分别来自美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)和美国北方中心癌症治疗组(NCCTG)。B-31和N9831研究合并后,比较HER2+乳腺癌术后辅助治疗方案AC-T与AC-TH(蒽环联合环磷酰胺,序贯紫杉联合曲妥珠单抗)的疗效。第一次计划的期中分析发现,AC-TH在第三年时比AC-T多得到12%的绝对DFS获益,且前者的死亡风险降低33%。主要不良反应方面,NSABP B-31的3-4级心衰或心源性死亡3年累积发生率为4.1%,而NCCTG-N9831为2.9%。NSABP B-31和NCCTG-N9831确立了AC-TH优于常规AC-T化疗。


(3)TCH同样是优选方案:尤其是有蒽环类心脏毒性隐患的患者。

TCH方案替代AC-TH的解读】2011年发表在NEJM的BCIRG-006研究比较了AC-T、AC-TH、TCH(多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗)三种方案对HER2+早期乳腺癌的疗效和安全性。中位随访65个月,5年估计DFS率AC-T为75%,AC-TH为84%,TCH为81%。5年估计总生存(OS)率AC-T为87%,AC-TH为92%,TCH为91%。包含曲妥珠单抗两种方案(AC-TH和TCH)的DFS、OS无明显差异,但都优于AC-T。然而,在充血性心衰和心功能不全方面,AC-TH的发生率显著高于TCH。BCIRG006确立了TCH方案也优于AC-T,可作为辅助治疗方案的另一个选择。2015年的SABCS会议报告了该研究10年随访结果,进一步证实了上述结果。对于心脏安全性要求更高的患者,可以选择TCH方案。

 

(4)对复发风险相对低的患者(如肿瘤≤2cm、淋巴结阴性),也可考虑采用TC4H方案。

TC4H方案适用情况解读】2013年Lancet Oncology发表了一项开放标签、单臂的Ⅱ期研究,使用非蒽环类化疗方案TC4H(4周期多西他赛+环磷酰胺,联合曲妥珠单抗)治疗HER2+早期乳腺癌。中位随访36.1个月,对于入组的所有患者,2年DFS和2年OS率高达97.8%和99.2%,3年DFS和3年OS率分别为96.9%和98.7%。该研究并未对肿瘤大小设置限制,其中95例患者肿瘤≤1cm且腋淋阴性,2年、3年DFS和OS均为100%。研究结果说明短期化疗+1年曲妥珠的TC4H方案可成为乳腺癌复发风险较低患者的一种选择。


(5)对于原发灶≤1cm、淋巴结阴性的患者,可考虑选择毒性更低的wPH方案。

小肿瘤患者从曲妥珠单抗获益的解读】2015年JCO发表了一篇meta分析,系统评价了小肿瘤(≤2cm)HER2+乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗的DFS和OS。一共纳入5篇研究,中位随访时间8年,含曲妥珠和不含曲妥珠治疗的8年累积DFS事件(不同研究有不同定义)发生率分别为17.3% vs 24.3%,OS事件发生率分别为7.8% vs 11.6%。该研究分析说明小肿瘤患者辅助应用曲妥珠单抗能够显著改善DFS和OS,临床获益与总体人群一致。


wPH方案应用于小肿瘤患者的解读】2015年NEJM发表了一项单臂、多中心、非对照临床研究,评估单周紫杉醇联合曲妥珠单抗1年治疗早期(肿瘤≤3cm、腋淋阴性)HER2+乳腺癌患者。中位随访4.0年,3年无侵袭性疾病生存率为98.7%。纳入的患者中406接受了治疗,仅有13例(3.2%)出现无症状的左室射血分数下降,其中11例短时间暂停后继续接受了曲妥珠单抗治疗,说明该研究的wPH方案毒性较低。


(6)对于少部分不能耐受化疗,激素受体阳性的老年HER2阳性乳腺癌患者,曲妥珠单抗联合内分泌治疗也是可选方案。


(7)辅助化疗时没有联合曲妥珠单抗的患者,化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗;对于辅助化疗已经结束,但尚未出现复发转移的患者,仍可以考虑使用曲妥珠单抗。

临床补救性应用曲妥珠单抗的解读】2005年的HERA研究证实了曲妥珠单抗在化疗后仍能显著改善HER2+乳腺癌患者预后之后,研究者将观察组中无事件(LVEF≥55%)患者885例交叉分配接受曲妥珠单抗治疗。2011年,Lancet Oncology发表了HERA进一步研究结果,对于曲妥珠单抗1年治疗组,中位随访时间48.4个月后依然表现出持续的临床获益,与观察组比较DFS分别为78.6% vs 72.2%。对于交叉接受曲妥珠治疗的原观察组患者,虽然存在延迟使用,但依然可以显著降低复发风险。


用法用量和治疗疗程

(1)曲妥珠单抗与紫杉类药物联合应用时,可以采取周疗或每3周1次方案。每周方案时曲妥珠单抗首剂4 mg/kg,随后每周2 mg/kg;3周方案曲妥珠单抗首剂8 mg/kg,随后每3周6 mg/kg。


(2)HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的用药时间为1年。


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