当前位置:首页 > 医学进展 > 肿瘤 > 正文

晚期乳腺癌内分泌耐药的挑战——从PALOMA-3研究说起


激素受体阳性(HR+)乳腺癌在整个乳腺癌中占有重要地位。近几十年来,内分泌治疗的崛起和发展均重塑了乳腺癌的治疗模式。尽管疗效显著,但晚期乳腺癌仍然不可治愈。

 

内分泌耐药是乳腺癌治疗面临的困境之一,大量的基础实验深入研究了原发性和获得性内分泌抵抗的机制,但临床中针对这些机制对抗内分泌耐药的努力大多都宣告失败。 

 

过去的几年里,成功的案例了了。其中已获批准的mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂依维莫司联合依西美坦,可应用在非甾体类芳香化酶抑制剂经治失败的HR+乳腺癌。不久前,基于开放标签的Ⅱ期随机试验PALOMA-1结果,Palbociclib获批可以与来曲唑联合,作为内分泌耐药后的一线治疗方案。

 

PALOMA-3研究

PALOMA-3是一项全球性、随机双盲安慰剂对照临床研究,实验组为Palbociclib联合氟维司群,对照组为安慰剂联合氟维司群。该研究比较两干预组在HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的疗效。由于Palbociclib+氟维司群组在延长PFS上效果显著,该研究被提前终止。最终的研究结果证实了Palbociclib+氟维司群的安全性和有效性,以及之前在PALOMA-1研究中发现的Palbociclib副作用。目前,Palbociclib已经被美国FDA批准与氟维司群联合,用于HR+内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者。

 

与PALOMA-1侧重于绝经后乳腺癌患者不同,PALOMA-3的研究对象不仅包括绝经前和围绝经期女性,还包括曾服用戈舍瑞林的女性。

 

目前PALOMA-3研究中位随访时间8.9月。在中位无进展生存期(PFS)方面,Palbociclib+氟维司群PFS为9.5个月,而安慰剂+氟维司群组PFS仅有4.6个月,差异明显。Palbociclib在临床亚组中仍表现出较好的PFS获益。最常见3-4级不良事件是中性粒细胞减低,贫血和白细胞下降。这些不良事件的发生与骨髓CDK4/6抑制的非细胞毒效应相一致。

 

雌激素受体阳性可预测疗效

临床前研究表明,对于Palbociclib在乳腺癌中治疗效果,最重要预测指标就是雌激素受体活性。到目前为止,包含Palbociclib在内的CDK4/6抑制剂(Abemaciclib、Ribociclib)相关临床数据已经证实了这一点。

 

与内分泌抵抗相关的标志物包括:雌激素受体表达水平,PI3K在循环肿瘤DNA中的初始突变情况。一项名为BELLE-2的Ⅲ期研究比较了PI3K抑制剂Buparlisib联合氟维司群在HR+内分泌抵抗晚期乳腺癌患者中的疗效。该研究发现,与患者总体相比,那些入组时ctDNA检测到PI3K突变的患者可以从Buparlisib+氟维司群的治疗中取得更为显著的临床获益。

 

CDK4/6抑制剂不断累积的新成果提示,阻断细胞周期D1/CDK4/6/Rb通路是控制雌激素受体阳性乳腺癌的关键所在。这当然包括那些依赖于雌激素受体信号通路的肿瘤亚型,同时也适用于内分泌治疗抵抗的肿瘤亚型。值得注意的是,雌激素受体抵抗牵涉的多种机制,比如肽生长因子、酪氨酸激酶激活(HER途径)、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子受体等等,全都汇聚在CDK4/6通路,这可能是CDK4/6抑制剂具有显著活性的原因之一。

 

在PALOMA-1和PALOMA-3研究中,晚期乳腺癌患者临床获益率相当高,分别达到81%、67%。目前,Palbociclib对患者总体生存影响的最终结果还不得而知,需要进一步随访来确定该药对生存获益的贡献。


打开微信 →→ 添加“ 肿瘤科”公众号,或扫描电脑屏幕右上方二维码 →→ 关注 肿瘤科。随时随地获取肿瘤前沿资讯,一次打包最实用的肿瘤治疗知识。做科研达人、临床高手,尽在 肿瘤频道。


编译自:Richard S. Finn.PALOMA-3Trial in HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: Challenge of Moving BeyondEstrogen Receptor Positivity. June 10, 2016. ascopost.com.

 

阅读次数:  

发表评论