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儿童克罗恩病肠内营养疗法的研究进展

本文作者:复旦大学附属儿科医院消化科 郑翠芳 黄 瑛


炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。与成人不同,儿童IBD的治疗中还需重视疾病及治疗对生长发育、骨骼健康和心理的影响。随着治疗方法的进步,在过去的15 年间,儿童IBD 的治疗目标也发生了较大的改变,除了减轻疾病症状外,还包括恢复正常生活质量及生长发育、减少并发症。目前在欧洲,全肠内营养(exclusive enteral nutrition,EEN)作为儿童活动性CD诱导缓解的一线治疗方案,效果与激素相当,但在改善患儿营养状况、促进黏膜愈合、改善生长发育和骨矿含量等方面优于激素。鉴于儿童IBD中CD较UC多见,且与UC相比,CD患儿更容易合并营养不良及生长发育障碍,因此CD患儿的营养支持更为重要。


CD患儿的营养状况


既往营养不良常作为IBD,尤其是CD患者的主要症状之一,因此在儿童CD及UC疾病活动指数评分标准中均包含体质量项目,但近年来一些研究表明,IBD患儿的营养问题除营养不良外还存在超重和肥胖。既往有关IBD患儿营养不良的描述可能不再适用于大多数患儿。在IBD患儿的管理中,除了需要关注营养不良外,还需注意超重和肥胖带来的问题。但目前国内尚无IBD患儿超重/肥胖情况的数据,尚需进一步研究以了解中国IBD患儿BMI及其与疾病活动性、预后等的关系。


IBD患儿营养风险筛查工具


营养风险筛查和营养评估是识别患者是否存在营养问题、判断是否需要营养干预的重要手段。对于IBD 患儿应常规进行营养风险筛查。目前针对儿童的营养风险筛查工具主要有4 种,即儿童营养风险评分(paediatric nutrition risk score,PNRS)、儿童营养不良筛查工具(screening tool for the assessment of malnutrition in paediatrics,STAMP)、营养和生长风险筛查工具(screening tool for risk on nutritional status and growth,STRONGkids)及儿童Yorkhill 营养不良评分(paediatric Yorkhill malnutrition score,PYMS)。鉴于黄种人与白种人在体格生长发育上的差异,国外针对儿童的营养风险筛查工具是否适用于中国儿童,临床应用中是否需要改良或优化,哪个更适合中国IBD患儿,对于这些问题有必要进行大规模的多中心研究,以筛选和优化出适合中国IBD患儿的营养风险筛查工具。


EEN在儿童CD治疗中的地位和作用


EEN是指完全停止进食天然食物,而将人工制成的营养素作为唯一的营养来源。2014年欧洲克罗恩病和结肠炎组织/ 欧洲儿童胃肠病、肝病和营养协会(European Crohn’s and Colitis Organization/EuropeanSociety of Pediatric Gastroenterology,Hepatology andNutrition, ECCO/ESPGHAN)关于儿童CD治疗指南中推荐EEN作为儿童肠腔型活动性CD诱导缓解的一线治疗方案。EEN不仅能提供给机体充足的营养物质,而且通过替代普通饮食,去除诱发疾病的可疑食物致病原,还能对肠黏膜起着直接的营养作用,为肠黏膜的修复提供原料。多项研究表明,EEN在诱导儿童CD缓解上效果与激素相当,但在促进生长发育、改善骨密度等方面优于激素,且无激素相关不良反应。EEN治疗儿童CD的临床缓解率约为80%。法国的一项前瞻性研究纳入106例CD患儿,在EEN应用8周后,81.1% 的患儿达到临床缓解。在英国进行的一项纳入100例CD患儿的前瞻性研究中,EEN平均应用时间为55.5d,治疗结束时80%的患儿达到临床缓解。目前比较EEN与激素诱导缓解后复发时间的研究尚少,但已有的研究表明,两者1年内的复发率无显著差异。目前关于EEN长期疗效方面的资料较少。英国对44例接受EEN治疗的CD患儿进行了回顾性研究,最长随访时间为7年,结果表明,EEN治疗后62%患儿出现复发,平均缓解期为54.5周。另有研究表明,EEN诱导缓解后复发者,再次应用EEN诱导缓解率较首次降低。


除诱导疾病缓解外,EEN还能促进黏膜愈合。由于采用的黏膜愈合标准不同,故不同研究得出的EEN诱导黏膜愈合率差异较大,为19%~75%。在2015年儿童ECCO提出的儿童IBD实践声明中将CD黏膜愈合的标准定义为CD简化内镜下评分(Simple EndoscopicScore for Crohn’s Disease,SES-CD)< 3。按照此标准,最近的一项研究表明,EEN诱导儿童CD黏膜愈合率为58%,其中42%达到完全黏膜愈合(SES=0),21%实现完全黏膜下愈合(MR enterography score forCrohn’s Disease,MRE-CD:0~1)。既往认为,EEN的效果与病变部位有关,小肠病变者效果更好,但近年来的研究表明,EEN可用于所有肠腔型CD患者的诱导缓解,不同病变部位的疗效无显著差异,但目前尚无证据表明EEN对严重的孤立性结肠、口腔或肛周型CD有效。


肠内营养制剂的选择和途径


肠内营养(enteral nutrition,EN)制剂按照氮质来源主要分以氨基酸为主要组成的要素膳、以蛋白水解物(短肽类)为组成的半要素膳以及以整蛋白为组成的多聚膳。研究表明,各种营养制剂疗效相当,但多聚膳更适口,且性价比更高。在英国进行的一项随机双盲对照试验中,要素膳和多聚膳在诱导CD患儿疾病缓解方面无显著差异,随访2年后发现,两组在平均复发时间上亦无显著差异,分别为183d和162d。另有一项多中心的研究亦表明,多聚膳与要素膳疗效相当,但在改善患儿体质量方面多聚膳优于要素膳。EEN应用时的主要问题为患儿的依从性差,虽然多聚膳在适口性上优于要素膳,但有研究表明,多聚膳并不能明显改善患儿的依从性,但能明显降低管饲的应用。因此,2014年ECCO/ESPGHAN儿童CD治疗指南推荐,EEN首选多聚膳,仅特殊情况下如过敏时考虑要素配方。


EN的途径有多种,目前主要有口服、管饲、造瘘3种方式。因为部分营养制剂口味欠佳,可能导致患者不耐受,所以文献报道约有一半的患者需借助鼻饲管完成。英国的一项前瞻性研究纳入110例CD患儿,57例(51.8%)接受口服,53例(48.2%)采用鼻饲,3例(2.7%)采用经皮内镜胃造瘘。另有研究表明,无论口服还是管饲,其疗效无显著差异,但要素膳较多聚膳采用管饲的概率增高。多聚膳中,31%的患儿需要采用鼻饲,而要素膳中55%的患儿需要借助管饲。


EN的给予方式主要有分次喂养和连续滴注。法国的一项回顾性研究共纳入106例CD患儿,营养制剂均选用IBD Modulen,其中45例采用分次口服,61例采取鼻胃管进行连续肠内喂养,治疗第8周时,两者在诱导缓解率上无显著差异,但是在改善患儿体质量方面,连续肠内喂养优于分次口服。


在EEN应用的疗程和减量方面,目前尚无专门的儿童IBD营养支持指南。2010年英国儿童IBD诊治指南推荐,EN诱导儿童CD缓解的疗程一般为6周,减量过程为1~3周。2014年ECCO//ESPGAN儿童CD治疗指南指出,EEN诱导儿童CD缓解的疗程为6~8周,EEN应用2周内如无临床反应需更换治疗方案。EEN结束后需逐渐过度到普通饮食,在增加普通饮食的同时逐渐减少肠内营养配方量,一般2~3d减量1次,整个减量过程持续2~3周。两项大规模研究(纳入的CD患儿数均超过100例),其中一项为回顾性分析,EEN应用的平均时间为55.5 d;另一项为前瞻性研究,EEN的应用时间为8周。


考虑到EEN在患儿接受度和依从性方面相对欠佳,除了全肠内营养外,在加拿大进行的一项研究探索以80%~90%的EN(即80%~90%的热量由EN供给)的疗效,研究共纳入43例CD患儿,采用鼻胃管法夜间持续EN喂养,剩余的热量通过白天经口进食获得,疗程为8~12 周,其临床有效率为87%,临床缓解率为65%。因此,为了提高EN在临床中的应用比例,有必要进行研究以比较这种新的方案与EEN的疗效、接受度及依从性,以指导临床实践。


综上所述,目前EN在儿童CD治疗中的地位和作用越来越受到重视,但是有关EN的远期疗效尚需进一步的随访和研究。另外,目前国内尚无专门的IBD的EN制剂,这可能使其应用受到一定的限制。我国尚缺乏针对IBD患儿营养状况的多中心、大规模的流行病学调查,所以营养不良在中国IBD患儿中的状况尚不明确。其次,需筛选或改良出适合中国儿童IBD患者的营养风险筛查工具,以更好的识别和管理IBD患儿的营养不良状况。


文献来源:临床儿科杂志,2016;34(4):307-311

 

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