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[Lancet Oncol]贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌真纠结

在肿瘤血管的增殖过程中,血管内皮生长因子VEGF及其受体VEGFR起着至关重要的作用。贝伐珠单抗是第一个用于临床的抗血管生成靶向药物,其主要作用机理是与内源性 VEGF竞争性结合VEGFR,从而抑制血管内皮的增殖,减少新生血管的形成。


在复发或转移性乳腺癌的治疗中,2005年较早的一项Ⅲ期研究将贝伐珠单抗联合卡培他滨单用卡培他滨进行比较,该研究的入组患者既包含Her-2阴性的患者,也包括了Her-2阳性的患者,但结果显示,联合方案并未延长患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。


随后,2007年发表在NEJM的E2100研究将贝伐珠单抗联合紫杉醇,与单用紫杉醇对比一线治疗HER-2阴性患者,结果显示患者PFS明显延长(11.8个月 vs 5.9个月)。 


2010年,发表在JCO的AVADO研究也证实,在紫杉醇基础上增加贝伐珠单抗能使HER2阴性患者的PFS获益(10.1个月vs 8.2个月)。同样RIBBON-1研究中,贝伐珠单抗联合化疗(A/T或卡培他滨)在HER2阴性患者PFS上取得阳性结果。但是,以上研究并未发现贝伐珠单抗联合化疗(主要是联合紫杉醇)能改善患者OS,且PFS的提高难以让人眼前一亮。                                      


TURANDOT研究是一项开放标签的国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验,针对HER2阴性的局部复发或转移性乳腺癌患者群体,比较一线贝伐珠单抗联合紫杉醇(NCCN指南推荐)和一线贝伐珠单抗联合卡培他滨两种治疗方案。这是一项非劣效性试验。 


2013年TURANDOT试验期中分析时还未达到非劣效性检验标准,但贝伐珠单抗联合紫杉醇的已经在PFS上优于贝伐珠单抗联合卡培他滨。2016年8月5日,最终的OS结果在线发表于Lancet Ocology杂志。


主要研究内容

自2008年至2010年,研究纳入546名乳腺癌患者作为意向性治疗队列(ITT),其中531名为符合方案集人群(per-protocol population),随机分配进贝伐珠单抗+紫杉醇(n=266)vs贝伐珠单抗+卡培他滨(n=265)。 


◆贝伐珠单抗+紫杉醇:[贝伐珠单抗10mg/kg,d1,d15]+[紫杉醇90mg/m2,d1,d8,d15];28天一周期。


◆贝伐单抗+卡培他滨:[贝伐珠单抗15mg/kg,d1]+[卡培他滨1000mg/m2,bid,d1-d14];21天一周期。 试验主要目标在符合方案集人群中,通过分层Cox回顾分析可以拒绝劣效性的无效假设(HR≥1.33),证明贝伐珠单抗+卡培他滨组患者的OS不劣于贝伐珠单抗+紫杉。


主要结果

对于符合方案集人群,最后的总生存分析时:贝伐珠单抗+紫杉醇组(贝+紫)死亡183例(69%),贝伐珠单抗+卡培他滨组(贝+卡)死亡201例(76%)。 


◆中位OS:贝+紫组患者达到30.2个月,而贝+卡组为26.1个月,但分层HR=1.02提示非劣效性存在


◆1年OS率:贝+紫组患者达到81%,贝+卡组为79%。


◆5年OS率:贝+紫组患者达到21%,贝+卡组为18%。 


◆中位PFS:贝+紫组和贝+卡组分别为10.9个月 vs 8.1个月,前者明显优于后者(分层HR=1.32)。 


在两治疗组中,最常见3级或以上不良事件有中性粒细胞减少(贝+紫19% vs 贝+卡2%)、手足综合征(<1% vs 16%)、外周神经毒(14% vs <1%)、白细胞减少(7% vs <1%)、高血压(4% vs 6%)。 


◆严重不良事件发生率,贝伐珠单抗+紫杉醇组和贝伐珠单抗+卡培他滨组分别为23% vs 25%。


◆治疗相关死亡方面,仅在贝伐珠单抗+紫杉醇组发现2例。


结语

过去十几年中,晚期乳腺癌的治疗发生了巨大变化,尤其是HER2阳性乳腺癌患者。2015年NEJM的研究显示,在曲妥珠和多西他赛基础上增加帕妥珠单抗,中位总生存能推高到56.5个月。而对于雌激素受体阳性晚期乳腺癌,PALOMA-2研究中,接受来曲唑联合CDK4/6抑制剂palbociclib一线治疗的患者,中位PFS已经突破24个月。 


但是,对于HER2阴性的晚期转移性乳腺癌,贝伐珠单抗有必要吗?PFS提升那么一点,OS也没啥贡献,只有欧洲将其作为一线用药,人家美国FDA就没有。


在中国晚期乳腺癌诊治共识2016里,提到贝伐珠单抗是这样说的:“综合分析现有临床结果以及近期一项荟萃分析结论认为,在晚期乳腺癌中应用贝伐珠单抗,可以在PFS方面得到有限获益,但对OS没有延长,临床实践中,应谨慎选择患者”。


“老药”贝伐珠单抗如何在乳腺癌中物尽其用,真的是一道挺难的选择题。


文献

1.Christoph Zielinski,et al. Bevacizumab plus paclitaxel versus bevacizumab plus capecitabine as first-line treatment for HER2-negative metastatic breast cancer (TURANDOT): primary endpoint results of a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Aug 5, 2016. Lancet Oncol.

2.Brufsky A.et al. Is there room for bevacizumab in metastatic breast cancer? Aug 5, 2016. Lancet Oncol.

3.徐龙,章国晶,谢晓冬. 化疗联合贝伐单抗治疗Her-2阴性乳腺癌有效性和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2012,11:1347-1353.

4.徐兵河,江泽飞,胡夕春等.中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016[J].中华医学杂志,2016,96(22):1719-1727.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.22.002.

 

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