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人有多大胆,地有多大产?Nivolumab折戟一线NSCLC治疗

2016年8月5日,BMY发布新闻稿称,旗下免疫抗肿瘤药物PD-1抑制剂Nivolumab作为一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验Checkmate-026失败。


美国时间5号当天,BMY股价直线暴跌,单日跌幅超12美元(16%)。8号美股,BMY股价继续下跌至60美元附近。短短几日,持续跌幅已经接近20%。


上图来自Finance.yahoo.com


正所谓“眼睛一睁一闭,人活着,钱没了”,Nivolumab在短短几年间成为免疫抗肿瘤治疗的新星,承载了太多的期望。面对一次失败的临床试验,资本市场有必要产生如此的过激反应吗?


CheckMate-026

CheckMate-026(NCT02041533)是一项开放标签的Ⅲ期随机对照研究,将PD-1抑制剂Nivolumab单药应用于晚期非小细胞肺癌一线治疗,与之做对照的是研究者根据试剂情况选择的一线化疗方案。由于多个前期研究(如KEYNOTE 001)发现PD-L1阳性患者获益更多,因此该研究入组患者首先经过PD-L1免疫组化检查,但PD-L1阳性率应该定在多少合适?CheckMate-026把入组阈值放的很低,只要≥5%即可,信心满满。


入组患者共541名,分别接受Nivolumab 3mg/kg静脉注射,每两周一次 vs 铂类基础一线化疗,直到疾病进展,不能耐受毒性或完成6周期治疗。主要终点是无进展生存。 


遗憾的是,CheckMate-026未达到这一目的,Nivolumab 一线治疗晚期NSCLC对比传统化疗在PFS方面并未取得优势。


Nivolumab历程

2014年9月,Nivolumab在美国和欧洲监管层取得突破


2014年10月,Ⅱ期单臂研究CheckMate -063客观缓解率和预期生存数据公布,该研究目标人群是接受过至少两种以上系统治疗但疾病仍继续进展的晚期NSCLC。


2014年11月,Ⅲ期双盲研究CheckMate -066生存数据公布,该研究目标人群是初治BRAF V600野生型,不可切除的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者。


2014年12月,Ⅰb期剂量爬坡研究CheckMate -039总体缓解率初步阳性结果公布,该研究的目标人群是复发和难治性霍奇金淋巴瘤。


2014年12月22日,美国FDA批准Nivolumab用于其他治疗无效的无法切除或转移性黑色素瘤。


2015年3月4日,美国FDA批准Nivolumab用于铂类基础化疗中或化疗后疾病进展的晚期鳞状NSCLC


2015年10月1日,美国FDA批准Nivolumab可与Ipilimumab联合,治疗无法切除或转移性BRAF V600野生型的黑色素瘤。


2015年10月9日,美国FDA扩大Nivolumab治疗NSCLC适应症,批准其用于铂类基础化疗中或化疗后疾病进展的晚期NSCLC。


2015年11月23日,美国FDA批准Nivolumab治疗经过其他治疗后的晚期肾细胞癌。


2016年1月23日,美国FDA扩大Nivolumab联合Ipilimumab治疗黑色素瘤适应症,批准两者联合用于无法切除或转移性黑色素瘤,不考虑BRAF V600状态。


2016年5月17日,美国FDA批准Nivolumab用于自体造血肝细胞移植+ brentuximab vedotin治疗后疾病复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤。 


短短2年的时间,PD-1抑制剂Nivolumab就在多个实体瘤中取得突破,全面进入二线治疗阶段。在NSCLC一线铂类基础化疗失败后,多个研究都已证实,Nivolumab和Pembrolizumab与多西他赛相比,总生存获益更多,且毒性耐受较好。因此,PD-1抑制剂在欧美成为晚期NSCLC的二线方案之一。


面对短时间内势如破竹般的疗效攻势,PD-1抑制剂能否更进一步,跃居一线用药?


或许有点乐观过头了。


PD-1抑制剂迈入一线前路如何走

与二线战场上打败疗效弱鸡多西他赛不同,PD-1抑制剂进入NSCLC一线治疗的最大对手就是以铂类为基础的化疗。铂类化疗的客观缓解率(ORRs)在25%-35%,要超越这一结果实在不容易。因此,富集对免疫治疗更有效的患者可能是突破点之一。 


Checkmate-026的设计也是将目标放在PD-L1阳性患者上,但怎么界定PD-L1阳性的入组阈值,KEYNOTE 024则要比Checkmate-026谨慎的多。KEYNOTE 024对患者的选择有较高的门槛:PD-L1表达阳性≥50%。鉴于KEYNOTE 001研究的发现,这样的保守选择势必会给增加一些成功的概率。2016年6月16日MSD发布消息,KEYNOTE 024在PD-L1高表达患者中已经达到了主要终点PFS和次要终点OS,Pembrolizumab胜出一线化疗,独立数据监测委员会因此建议试验终止。 


对比Checkmate-026和KEYNOTE 024,选择PD-L1阳性患者可能是PD-1抑制剂一线治疗NSCLC的基本策略之一,而KEYNOTE 024设定的PD-L1阳性门槛似乎也更加合理。但是,PD-L1不像其他基因突变靶点那样专一性强:有些PD-L1阳性患者对免疫治疗反应不佳,而有些PD-L1阴性患者却能从免疫治疗中获益。 


现阶段,PD-1抑制剂一线治疗NSCLC超越铂类的临床尝试主要有两条道路:单打独斗或联合增效。单打独斗必须基于标记物富集潜在疗效较好的患者,而联合铂类增效则可不刻意选择患者。到底哪种策略好还不得而知,但未来两种治疗方法都有可能走出一片天。


PD-1抑制剂一线治疗临床试验


简写注释:Nivo:nivolumab;Pla:platinum doublet chemotherapy;Ipi:ipilimumab;Pemb:pembrolizumab;Peme:pemetrexed;Ate:atezolizumab;Gemc:gemcitabine;Carb:carboplatin;NAB-pac:NAB-paclitaxel;Beva:bevacizumab;Durva:durvalumab;Treme:tremelimumab。


PD-1抑制剂对肿瘤有独特的作用机制和反应模式,这给临床试验设计带来个不小的挑战。起初一些临床研究将OS作为主要终点,最后证实也确有改善,但PFS多数没有显著提高。最近美国监管机构对PD-1抑制剂一线治疗研究提出必须考虑药物交叉的问题,使评价OS更加困难。因此,从上图中可以看出,大多数试验都将主要终点设定为PFS。


但是,PD-1抑制剂治疗的PFS生存曲线在评价疗效上并不理想,中位PFS有效性难以反映获益程度。 PD-1抑制剂想要跻身NSCLC一线治疗不是不行,但若因为商业利益和资本怂恿走“大跃进”道路,那么资本友谊的小船说翻就翻,股价打脸啪啪啪。 


一线治疗巨大的市场规模和盈利空间换谁都垂涎三尺,但不能沉浸在免疫治疗狂热中自我陶醉,没有任何治疗手段能包打天下。在没有摸索出一条一线治疗的正确道路前,PD-1抑制剂想超越铂类化疗很难,还需在严格的临床试验中继续苦练内功。


参考:

1.Finance.yahoo.com

2.Mercknewsroom.com

3.Investor.bms.com

4.Drugs.com

5.Nick Mulcahy. Upfront Immunotherapy for Lung Cancer? Not Yet. Medscape.com

 

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