青春期发育延迟的诊断与鉴别

中国人民解放军总医院     吕朝晖 

青春期是儿童逐渐发育到成人的过渡时期，是人体发育成熟的一个重要阶段。青春期发育延迟却是一种常见的内分泌疾病。2016年7月31日，在第十九次全军内分泌代谢病学术大会的继续教育专题上，中国人民解放军总医院吕朝晖教授详细解析了青春期发育延迟的机制、诊断标准和鉴别诊断，使参会者加深了对该病的认识。

青春期发育延迟的定义

青春期发育落后于正常人群平均年龄2~2.5个标准差称青春期延迟，通常指女性13岁以后仍未出现乳房发育，男性14岁以后仍无睾丸体积明显增大迹象（睾丸容积＜4 ml）和/或无第二性征发育的征兆。此外，即便青春期启动正常，若其进程受阻，即女性超过16岁或青春期启动5年后仍无月经初潮，男性青春期启动5年后仍未完成第二性征的发育也被认为是青春期延迟。Tanner分期可以用来评价青春期发育情况（表1）。

表1. 青春期发育的评价（Tanner分期）

青春期发育延迟的发生机制

正常青春期发育的启动受到大脑皮层、下丘脑-垂体-性腺轴、众多神经递质和细胞因子等诸多因素的精细调控。青春期前，下丘脑-垂体-性腺轴受大脑皮层抑制作用，处于相对静息状态。随着生长发育，机体内能量积累，脂肪组织逐渐增多，脂肪细胞所分泌的瘦素达到一定浓度，大脑皮层对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用逐渐解除，垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素频率逐渐增多，且幅度增大。以上环节中的任何缺陷，都可能导致暂时性青春期发育延迟或永久性性腺功能减退症。除影响下丘脑GnRH神经元、垂体发育以及外周代谢的激素外，环境因素、昼夜变化、营养、精神心理因素等均会影响青春期启动。

青春期发育延迟的分类

1. 体质性青春期发育延迟（CDP）：出生时身长、体重及幼儿期生长一般均在正常范围，自学龄期至13岁期间，直线生长速度减慢，骨龄落后于实际年龄；大多数仅延迟2~3年，有极个别患者可延迟到20岁左右才能自发出现，最终都可自主地完成青春期发育；病因未明，可能是GnRH脉冲发生器的再激活延迟；很多患者有家族史，推测与遗传基因有关，以常染色体显性遗传可能性大，但基因具体定位尚不明确。

2. 功能性青春期发育延迟（FDP）：因全身性疾病和营养不良所致，在原发疾病得到恰当治疗以及营养状态改善后，可恢复青春期发育；病因一方面可能和机体能量消耗过多或储备不足有关，另一方面也可能和疾病相关的炎症介质作用于中枢神经系统、抑制下丘脑-垂体-性腺轴的启动有关。

3. 性腺功能减退症（HH）：包括低促性腺激素性和高促性腺激素性两大类（表2）。

表2. 性腺功能减退症分类

青春期发育延迟：诊断与鉴别

青春期发育延迟需结合以下几方面进行诊断与鉴别：

1. 详细询问病史及家族史：有无慢性疾病史；双侧隐睾、出生时小阴茎、嗅觉减退；营养状态和社会心理状况；父母、兄弟姐妹生长、发育情况。

2. 体格检查：记录身高、体重情况，描绘生长曲线，年生长速率＜3 cm提示生长激素缺乏、高皮质醇血症、甲减；测量上下部量、指尖距；女性乳房Tanner 2期是青春期最早的标志性体征；男性睾丸容积＞3 ml（长径≥2.5 cm）提示青春期启动；大多数睾丸容积为3 ml的患儿在6个月复查时均会有睾丸体积增大及阴毛发育。

3. 骨龄片：骨龄延迟2岁被作为区分是否为CDP的切点，但特异性差；骨龄＜生物年龄，骨龄11~12岁，开始发育，提示CDP；骨龄＞11~12岁，无发育，提示HH。

4. 内分泌激素检测：检测FSH、LH、T、E2 、GH、IGF-1、ACTH-F等内分泌激素水平。

5. 颅脑MRI：有助于早期发现中枢神经系统病变；经济条件不允许者，若考虑CDP可能性大，可推迟至15岁以后再做。青春期发育延迟的初步评估如图1所示。

图1. 青春期发育延迟的初步评估

对于怀疑HH者，需行进一步评估（图2）。性腺功能减退症分类复杂，个体差异大。详细病史采集、基础性腺激素水平及兴奋试验后峰值变化对鉴别诊断意义重大。特殊体征、外貌、染色体核型分析等均有助于鉴别。垂体MRI对颅内占位、垂体病变诊断至关重要。

图2. HH的进一步评估

总结

从生物年龄、骨龄、第二性征可综合判定青春期发育。CDP患者的骨龄落后，能自主发育，GnRH试验反应阳性，为排他性诊断，父母、兄弟姐妹发育史有助于鉴别诊断。HH分类复杂，个体差异大，详细病史采集、基础性腺激素水平及兴奋试验后峰值变化对鉴别诊断意义重大，特殊体征、外貌、染色体核型分析等均有助于鉴别。垂体MRI对颅内占位、垂体病变诊断至关重要。