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Immunity:记忆性ILC2调节过敏反应

文献标题:Allergen-Experienced Group 2 Innate Lymphoid Cells Acquire Memory-like Properties and Enhance Allergic Lung Inflammation.

文献来源:Immunity 2016 Jul 19;45(1):198-208


过敏炎症反应是由IL-4、IL-5以及IL-13介导产生的。其中IL-4能够促进B细胞分泌IgE,而IgE能够介导杆细胞与嗜碱性粒细胞的去粒化(degranulation),从而释放包括组胺在内的促炎性因子;IL-5能够驱动嗜酸性粒细胞的分化,聚集以及活化;IL-13则作用于包括表皮细胞在内的多种细胞,促进粘膜液的分泌以及组织的重构。


这些细胞因子主要由Th2细胞分泌。在接触过敏原之后,一些个体之所以会发生过敏反应,是由于体内存在对稀有过敏原特异性反应的CD4 T细胞,在收到刺激后能够分化为Th2细胞,这些Th2细胞中的一部分会形成记忆性T细胞。当再次接触相同的过敏原之后,记忆性Th2细胞会快速的分化,并产生大量的Th2型细胞因子,从而引发过敏反应。


虽然Th2细胞在过敏反应中的作用揭示的比较完善,但ILC2细胞同样能够产生IL-5以及IL-13。实验表明,鼻腔接种木瓜蛋白酶(一种过敏原)能够引发野生型小鼠产生IL-5以及IL-13的分泌,此外,Rag-2的缺失并不能抑制这一效应,这说明在除了Th2细胞之外还有别的细胞类型参与了过敏反应中Th2型细胞因子的释放。相反地,ILC2缺失突变体小鼠则无法引起明显的肺部炎症反应。另外,如果将ILC2细胞重新打入ILC缺失突变体小鼠体内,小鼠会重新获得过敏反应表型。


上皮细胞分泌的IL-33同样参与了肺部过敏反应。研究表明,木瓜蛋白酶引发的ILC2的活化在IL-33缺失的状态下受到了明显的抑制,而且单独通过鼻腔滴灌IL-33能够明显提高肺部的2型炎症反应。这些结果表明过敏源的刺激与组织损伤引发的IL-33的表达能够激活局部组织中的ILC2,从而导致肺部的过敏反应,而这一过程与Th2细胞没有关系。


尽管如此,ILC2的活化也能够促进Th2的进一步激活。研究表明,鼻腔接种木瓜蛋白酶能够引起局部组织中Th2细胞的大量增殖,而这一过程依赖于ILC2分泌的IL-13。在ILC-2缺失的情况下,木瓜蛋白酶的刺激不再能够引发Th2细胞的激活。


因此,尽管肺部的ILC2对于过敏炎症反应十分重要,它们在慢性过敏反应中的作用原理仍不清楚。针对这一问题,来自加拿大英属哥伦比亚大学的Grace F.T. Poon课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Immunity》杂志上。


首先,作者分析了肺部ILC2在受到刺激之后的动态变化过程。他们给小鼠进行了IL-33或木瓜蛋白酶的鼻腔接种,并分析了不同时间点肺部ILC-2的分布情况。结果显示,在接种之后直到炎症反应结束相当长的时间内,小鼠肺部的活化ILC2的数量都维持在一个较高的水平,这说明一次刺激能够使肺部的ILC2产生永久性的变化。


在没有受到刺激的小鼠mLN中,ILC2的数量很少,只有1000个左右。受到刺激之后,mLN中ILC2的数量产生了100倍的提高。这一效应能够持续大约4个月左右。为了证明这部分处于激活状态的ILC2是否具有了记忆,作者在对小鼠鼻腔接种之后的一个月再次进行了接种。结果显示,二次接种后小鼠肺部的ILC2发生十分迅速的活化,IL-5与IL-13的产生水平也急剧提高,这一现象十分类似记忆性的T、B细胞。除此之外,作者发现激活后的ILC2在二次接种不相关的抗原时也会发生急剧的活化与细胞因子的分泌。


由于ILC2分泌的IL-13能够促进天然CD4 T细胞向Th2细胞分化,作者检测了激活后的TLC2在受到不相干抗原刺激后能够同样促进Th2在mLN中的累积。结果显示,相比对照组,实验组小鼠mLN中Th2细胞的水平的确有了明显的提升。


最后,作者证明这部分激活后的ILC2拥有与记忆T细胞相似的表达谱。表明该群细胞可能具有记忆性细胞的特质。


 

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