前列腺素D2受体拮抗剂：嗜酸粒细胞性哮喘新型治疗选择

哮喘影响全球3亿多人群，引起重大的发病率，并对患者和社会产生负担。哮喘是一种异质性疾病，根据发病年龄、是否存在过敏、发作频率、和潜在的气道炎症（嗜酸粒细胞哮喘 vs 非嗜酸粒细胞哮喘）特点，有不同的临床表型和分子亚型。

虽然吸入糖皮质激素（联合或未联合长效β₂受体激动剂 [LABA]）可有效治疗持续性哮喘，但在随机对照研究中，真实世界的证据显示，许多患者的哮喘无法控制。最常见的原因是吸入技术不正确和对维持治疗无依从性。吸入疗法的依从性较口服给药问题更多。重要的是，对于难以控制的重度哮喘亚组患者，尽管优化吸入技术和药物依从性，慢性气道炎症似乎对糖皮质激素治疗有部分抗性——如，吸入高剂量糖皮质激素难以治疗的哮喘。因此，需要可以口服或靶向治疗糖皮质激素耐药病理途径的有效疗法。

在《柳叶刀呼吸医学》杂志中，Sherif Gonem及其同事报告了一项有前景的化合物的证明概念性研究。此化合物为fevipiprant，是一种新型、口服、高选择性化合物，是一种前列腺素D2受体2（DP2）拮抗剂。在这项单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，持续、中至重度哮喘患者（主要是GINA指南第4步患者）和痰中嗜酸粒细胞计数增加的患者被纳入研究中，在进行2周单盲安慰剂治疗导入期，患者随机服用fevipiprant（225 mg，口服，每日两次；n=30）或安慰剂（n=30）12周。

结果显示，Fevipiprant组患者的痰液嗜酸粒细胞百分比降低了4.5倍，从平均5.4%降至1.1%，安慰剂组患者的痰液嗜酸粒细胞百分比降低了1.3倍，从平均4.6%降至3.9%。Fevipiprant组患者支气管粘膜嗜酸粒细胞炎症也降低。有趣的是，Fevipiprant并未改变外周血嗜酸粒细胞计数或呼出一氧化氮水平。

DP2也可改善次要预后，如哮喘控制、哮喘特异性生活质量、和使用支气管扩张剂后的FEV1，但此研究时间太短太小型，未观察到对哮喘发作的获益。另外，Fevipiprant有可接受的安全性，无死亡或严重不良事件报告。

前列腺素D2–DP2通路是嗜酸粒细胞哮喘一个有趣的治疗靶点，原因如下（图）。首先，重度哮喘患者支气管肺泡灌洗液中的前列腺素D2浓度显著高于使用ICS治疗的轻至中度哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中的前列腺素D2浓度，并且是重度哮喘的一项重要预测因子。

其次，DP2受体，也被称为Th2细胞趋化因子受体同源分子（CRTH2），不仅表达于CD4阳性Th2淋巴细胞和嗜酸粒细胞中，也表达于其他细胞中，并在嗜酸性哮喘的病理机制中发挥重要作用——即， 2型先天淋巴样细胞（ILC2）和上皮细胞。

重要的是，DP2受体的表达在重度哮喘患者的支气管活检样本中最高，并与哮喘欠佳和哮喘发作相关。因此，对于尽管使用糖皮质激素治疗，但无法控制的重度嗜酸粒细胞哮喘患者，其PGD2–DP2通路上调。 

文献原文》》》Prostaglandin D2 receptor antagonism: a novel therapeutic option for eosinophilic asthma?