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前列腺素D2受体拮抗剂:嗜酸粒细胞性哮喘新型治疗选择

哮喘影响全球3亿多人群,引起重大的发病率,并对患者和社会产生负担。哮喘是一种异质性疾病,根据发病年龄、是否存在过敏、发作频率、和潜在的气道炎症(嗜酸粒细胞哮喘 vs 非嗜酸粒细胞哮喘)特点,有不同的临床表型和分子亚型。


虽然吸入糖皮质激素(联合或未联合长效β2受体激动剂 [LABA])可有效治疗持续性哮喘,但在随机对照研究中,真实世界的证据显示,许多患者的哮喘无法控制。最常见的原因是吸入技术不正确和对维持治疗无依从性。吸入疗法的依从性较口服给药问题更多。重要的是,对于难以控制的重度哮喘亚组患者,尽管优化吸入技术和药物依从性,慢性气道炎症似乎对糖皮质激素治疗有部分抗性——如,吸入高剂量糖皮质激素难以治疗的哮喘。因此,需要可以口服或靶向治疗糖皮质激素耐药病理途径的有效疗法。


在《柳叶刀呼吸医学》杂志中,Sherif Gonem及其同事报告了一项有前景的化合物的证明概念性研究。此化合物为fevipiprant,是一种新型、口服、高选择性化合物,是一种前列腺素D2受体2(DP2)拮抗剂。在这项单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中,持续、中至重度哮喘患者(主要是GINA指南第4步患者)和痰中嗜酸粒细胞计数增加的患者被纳入研究中,在进行2周单盲安慰剂治疗导入期,患者随机服用fevipiprant(225 mg,口服,每日两次;n=30)或安慰剂(n=30)12周。


结果显示,Fevipiprant组患者的痰液嗜酸粒细胞百分比降低了4.5倍,从平均5.4%降至1.1%,安慰剂组患者的痰液嗜酸粒细胞百分比降低了1.3倍,从平均4.6%降至3.9%。Fevipiprant组患者支气管粘膜嗜酸粒细胞炎症也降低。有趣的是,Fevipiprant并未改变外周血嗜酸粒细胞计数或呼出一氧化氮水平。


DP2也可改善次要预后,如哮喘控制、哮喘特异性生活质量、和使用支气管扩张剂后的FEV1,但此研究时间太短太小型,未观察到对哮喘发作的获益。另外,Fevipiprant有可接受的安全性,无死亡或严重不良事件报告。


前列腺素D2–DP2通路是嗜酸粒细胞哮喘一个有趣的治疗靶点,原因如下(图)。首先,重度哮喘患者支气管肺泡灌洗液中的前列腺素D2浓度显著高于使用ICS治疗的轻至中度哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中的前列腺素D2浓度,并且是重度哮喘的一项重要预测因子。


其次,DP2受体,也被称为Th2细胞趋化因子受体同源分子(CRTH2),不仅表达于CD4阳性Th2淋巴细胞和嗜酸粒细胞中,也表达于其他细胞中,并在嗜酸性哮喘的病理机制中发挥重要作用——即, 2型先天淋巴样细胞(ILC2)和上皮细胞。


重要的是,DP2受体的表达在重度哮喘患者的支气管活检样本中最高,并与哮喘欠佳和哮喘发作相关。因此,对于尽管使用糖皮质激素治疗,但无法控制的重度嗜酸粒细胞哮喘患者,其PGD2–DP2通路上调。 



文献原文》》》Prostaglandin D2 receptor antagonism: a novel therapeutic option for eosinophilic asthma?

 

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