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胰源性糖尿病的管理


胰源性糖尿病是一种继发性糖尿病,美国糖尿病协会(ADA)和世界卫生组织归类为3C型糖尿病(T3cDM)。胰源性糖尿病是指由于胰腺外分泌功能疾病导致的糖尿病,如胰腺炎(急性、复发或任何原因引起的慢性胰腺炎)、胰腺切除术/创伤、肿瘤、囊性纤维化、血色素沉着症和纤维钙化性胰腺病。这些疾病当对胰腺的损伤达到一定程度时便会导致糖尿病的发生。


西方人群中T3cDM约占所有糖尿病患者的5%–10% ,主要是由慢性胰腺炎导致。T3cDM的确切发病率尚不清楚,主要的挑战在于在临床实践中对于糖尿病的分类不准确。临床医生在诊断时并未意识到胰腺疾病的影响,因此许多T3cDM患者一开始便错误分类。为改善诊断,Ewald and Bretzel提出的T3cDM的诊断标准应包括:1、胰腺外分泌功能不全的存在;2、胰腺病理证据;3、排除1型糖尿病的存在。其他表现可进一步提供支持诊断,如胰多肽(PP)对混合营养摄入反应的缺失。


尽管数据有限,T3cDM患者可能存在与T1DM和T2DM患者相似的微血管和大血管并发症风险。因此,这些患者的监测应依据T1DM和T2DM患者的监测指南。


病理生理学


尽管归类为一种继发性糖尿病,但是T3cDM的病理生理背景不同。对胰腺的损伤会从不同水平破坏营养物质的消化、吸收及利用。内分泌功能障碍表现为胰岛素、胰高血糖素、PP和肠促胰岛素的缺乏。通常情况下,一定程度的外分泌功能障碍与消化不良、营养吸收不良并存。


T3cDM的发病机制最终是胰岛素分泌的减少;肝脏和外周组织对胰岛素敏感性下降。胰高血糖素的分泌调节受损、儿茶酚胺反应迟钝和肝脏糖异生激活受损可导致伴有低血糖反应的血糖不稳的发生。


疾病管理


目前,尚无具体的指南将T3cDM的管理作为一个独立的整体。仅有两类文件可作为T3cDM糖尿病管理的参考。对于慢性胰腺炎,相关建议可遵循胃肠病学家、内分泌学家、外科医生有关胰腺炎及其并发症的管理共识。对于囊性纤维化患者,ADA立场声明可作为囊性纤维化相关糖尿病临床护理指南的一部分。


血糖控制


目前ADA糖尿病护理标准并未提出T3cDM具体的血糖目标值。因此,正如T1DM 和T2DM,可使血糖主要目标达到并保持在<7%的水平以减少慢性并发症风险。不过应避免低血糖的发生,血糖可轻度高于正常水平以改善患者生活质量。


生活方式的改变


强烈推荐减少可导致慢性胰腺炎发生的生活方式(如戒烟和戒酒),因为这会潜在降低胰腺炎症和纤维化风险。戒酒对于糖尿病的管理同样有益,因为酒精可急性抑制肝葡萄糖生产并造成低血糖的发生,尤其是在胰岛素治疗的背景下。与T3cDM相关的囊性纤维化指南推荐每周至少150分钟的中等强度的有氧运动对疾病有益。


营养


对于慢性胰腺炎相关糖尿病,营养不良、脂肪泻的预防/治疗及相关症状的控制、减少餐后高血糖可作为医学营养治疗的主要目标。应鼓励患者食用富含可溶性纤维和低脂食物。在胰腺外分泌功能不全的情况下(任何程度),可处方口服酶替代治疗。口服胰蛋白酶替代治疗对脂肪的消化和营养吸收尤为重要,因此有助于控制腹泻、预防脂溶性维生素的缺乏,最重要的是保持肠内激素的分泌从而改善糖耐量。慢性胰腺炎患者常表现出维生素D的缺乏,即使患者外分泌功能正常。而这些患者的骨质疏松症发生频率达到34%,约为对照组的3倍。


对于囊性纤维化相关的T3cDM同样应将良好的营养性状态和正常血糖水平作为主要管理目标。患者应该平衡饮食,可常规补充脂溶性维生素。与其他类型糖尿病不同的是可无盐和蛋白质的限制。


降糖药


目前尚无治疗T3cDM共同实践指南。尽管T3cDM为继发性糖尿病中的一种,但病理生理机制不同。因此对于不同患者应个性化治疗。


对于伴有轻度高血糖(HbA1c<8%)的慢性胰腺炎相关糖尿病患者,口服降糖药可能比较恰当。对于合并胰岛素抵抗的案例可考虑应用二甲双胍、胰岛素增敏剂。胰岛素促分泌剂(磺脲类和格列奈类)增加恶性肿瘤的风险并可造成低血糖,如果应用可考虑首选短效药物。对于囊性纤维化相关的T3cDM,不推荐口服降糖药,因为在改善营养和代谢结局上不如胰岛素。


基于肠促胰素治疗(如GLP-1类似物和DPP-4抑制剂)可增强胰岛素的分泌,由于可导致药物性胰腺炎因此不适合伴有T3cDM的慢性胰腺炎患者。此外,GLP-1类似物已被证明可降低食欲和食物摄入量从而导致体重减轻,因此也不适合这类患者。


目前尚无钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在T3cDM患者中的应用数据。尽管这类药物在T2DM管理中似乎有效且不会造成低血糖,但主要副作用为体重下降,这对T3cDM的管理不必要。


胰岛素会增加恶性肿瘤风险。但是大部分T3cDM患者主要内分泌缺陷为胰岛素缺乏,因此胰岛素治疗是首选治疗。胰岛素也是囊性纤维化相关T3cDM的治疗选择。在这种疾病中,胰岛素的使用可改善肺功能结局、营养状况、血糖水平及降低死亡率。胰岛素也可用于其他形式的T3cDM,尤其是纠正慢性重病或住院患者及严重营养不良的患者(对这类患者胰岛素的合成代谢影响特别有益)的高血糖。


全胰切除术与自体胰岛移植


为治疗复发性急性和慢性胰腺炎或胰腺癌的风险较高患者的严重并发症(疼痛)可选择手术治疗。但手术治疗并不推荐为T3cDM一项预防或治疗策略,尽管可增加良好血糖控制机会。由于手术纳入标准存在局限性,因此受益人数很少。


总结


目前尚无统一的T3cDM管理指南。T3cDM管理应注意平衡最佳血糖水平以减少慢性并发症的风险,同时避免低血糖的发生。但同时应解决营养不良和胃肠道症状的干扰以提高患者生活质量。


编译自:Management of pancreatogenic diabetes: challenges and solutions.Diabetes Metab Syndr Obes 2016.

 

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