黄热病：首次进入亚洲后的诊治挑战

文章作者：王新宇 张文宏

 

截至2016年3月24日，我国大陆已确诊输人性黄热病例6例，其中北京市4例，上海市1例，福建省1例，患者均为在安哥拉务工或经商人员。由于该病此前在亚洲尚未见报告，因此3月13日国家卫生和计划生育委员会通报的32岁浙江省患者被认定为我国乃至亚洲确诊的首例输人性黄热病例。由于我国对外国际交流和人口流动的增加，可能会有越来越多的输人性病例在我国被确诊，正确对待该病并把握其流行趋势对本病的诊治与防控具有重要意义。

 

一、黄热病的历史

 

黄热病在非洲可能已经存在了数千年在猴和蚊之间传播，当人类进人并居住在相应区域后开始感染人类。当欧洲人开始在西非进行殖民统治时，黄热病曾感染并造成了数百名定居者的死亡，这一区域曾被称为“白人的坟墓”。此后该病又通过海运传播到了其他大洲。

 

在长达三个半世纪的时间里，黄热病几乎在美国东海岸所有的重要港口都曾有过流行，并对欧洲的一些重要城市也产生严重的影响。

 

1793年，美国费城经历了美国历史上最大的一次黄热病流行，导致约5000例患者死亡，约占当时整个城市人口的10%。Rush医师首先观察并记录下该病的临床表现。

 

1848年，Nott提出黄热病是通过蚊媒传播的假设，但在当时并未得到广泛的认可。外科医师Reed在古巴进行了人类志愿者的对照研究，数名热带病先驱自愿参加这一危险的研究，他们通过被蚊虫叮咬而感染黄热病，Lazear和Maass医师因此丧命。美国黄热病协会于1900年证实：

 

①蚊虫是黄热病的传播媒介；

 

②从叮咬黄热病患者导致蚊虫自身被感染到该蚊虫具备感染其他人的能力，两者之间需要12d的间隔期；

 

③可以通过皮下注射黄热病患者发病后2d内的血液而人为制造感染；

 

④黄热病并不通过污染物传播。在古巴首都哈瓦那的研究发现，通过抽干积水和水塘等措施控制蚊虫繁殖，黄热病和疟疾的传播同时得到了控制。巴拿马运河的修建在20世纪初期称得上是一项人类工程的奇迹。在修建期间约有25000名参与工程的人员死亡，其死亡的主要原因是感染疟疾和黄热病，直到采取了控蚊措施后疾病才得以控制。

 

二、黄热病的病原和流行现况

 

黄热病的病原是黄热病毒，该病毒是历史上分离到的第1种人类病毒(1927年)。其属于黄病毒科黄病毒属，从医学病毒学分类来看是虫媒病毒家族的成员。

 

虫媒病毒是医学上最重要的一组病毒，其成员包括黄热病毒，登革热病毒和日本脑炎病毒。这三种病毒的流行区域相加几乎覆盖了除南极洲之外的所有大洲，因此虫媒病毒长期以来一直是全球公共卫生关注的热点。

 

黄热病毒是一种单股正链RNA病毒，病毒包膜直径40〜50nm，病毒基因组长约为11000个核酸碱基对，只有一个开放读码框架编码一种多聚蛋白。其依靠宿主体内的蛋白酶将其切割为3种结构蛋白（C、prM、E)和7种非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5)。

 

黄热病是一种在非洲和美洲流行的病毒性疾病，在猴或人类间传播。黄热病自然传播循环链为蚊一猴一蚊。这些蚊虫均为日间叮咬的种属（和传播疟疾的按蚊不同）。该病传播的循环链有3种，分别是草原型(丛林型），中间型和城市型。

 

城市型经常出现大暴发，是通过埃及伊蚊由感染者传播给易感人群，埃及伊蚊一般在人群居住区附近栖息繁殖。城市型传播主要发生在非洲。

 

丛林型主要为非人类灵长类动物的地方性病毒性疾病，多种蚊媒偶可介人并引起非洲草原和南美洲丛林地区的人间散发病例或小暴发。在非洲，还存在第三种循环链——中间型，其发生在丛林和城市型之间。近年来，该型已经成为黄热病在非洲传播的主要方式。

 

最近的流行病学数据显示，近20年来，随着蚊虫数量和栖息地的增加和到流行区的国际旅行变得越来越普遍，黄热病的病例数在不断增加，越来越多的国家新报道了该病。

 

在非洲，该病的流行主要集中在北纬15°至南纬10°的31个国家，约有超过5亿人受到黄热病的威胁；在美洲，黄热病在9个南美国家和一些加勒比海岛国流行。

 

据WHO统计，全球每年有84000〜170000例黄热病患者和超过60000例的死亡患者。由于误诊，监控系统不足和漏报，实际发生的患者数可能会更高。我国此次确诊的输人性病例均来自近期有疫情的西非国家安哥拉。

 

三、黄热病的临床特征与诊治进展

 

感染黄热病毒的人类多数并无临床表现，少部分经过3〜6d的潜伏期后出现急性期症状，包括发热、寒战、肌痛、背痛、厌食、恶性和呕吐。这些症状通常在3〜4d内缓解。

 

然而其中约1/6患者会进人第2期（中毒期），表现为反复发热、呕吐、倦怠、黄疸、肾功能衰竭和大出血。感染该病绝大多数轻症患者均能恢复并不伴长期的后遗症，而对于出现肝肾功能不全的重症患者，病死率为20%〜50%。

 

黄热病毒在通过蚊虫叮咬进人人体后，首先在淋巴结中，特别是受感染的DC中进行复制，此后病毒到达肝脏，感染肝细胞，导致肝细胞嗜酸性变性，此时在肝细胞质内可观察到康斯尔曼体(Councilmanbody)。然后触发的细胞因子风暴，休克和多脏器功能衰竭可导致患者死亡。黄热病的恢复者可获长期的免疫力，并通常不会造成永久性的脏器损害。

 

黄热病通常难于临床诊断，因为其症状易与疟疾、伤寒、立克次体病以及其他出血热疾病(如拉沙热），虫媒传染病(如登革热），螺旋体病，病毒性肝炎及中毒（如四氯化碳中毒)混淆。对于疑似黄热病例，病毒血症期可以通过血液标本进行反转录PCR扩增病毒基因获得确认。

 

其他直接检测方法包括利用血清进行细胞培养分离病毒，过程需要1〜4周。在急性期，运用EL1SA检测特异性IgM，或检测到特异性IgG增高(和早期样本比较)可提示感染黄热病毒。但间接检测方法可能和其他黄病毒科病毒(如登革热)产生交叉反应，因此不能作为确诊黄热病感染的金标准。

 

和其他黄病毒感染相似，黄热病除了支持治疗外尚无特异性的治疗手段。发病者应建议住院，必要时进行重症监护，以防病情突然恶化。已经证明，在急性期采用被动免疫接种，以及利巴韦林和干扰素治疗等无效。可采取对症治疗，包括液体复苏和给予对乙酰氨基酚。

 

四、接种疫苗是预防黄热病传播的有效措施

 

黄热病的个人防护措施包括接种疫苗和在流行区避免蚊虫叮咬。从公共卫生角度来看，预防黄热病的措施包括推行疫苗接种计划和采取控蚊措施，但在人口稀少的丛林地区控制蚊媒则不切实际。

 

在黄热病暴发流行期间，及时进行疫苗普及接种可限制疾病的流行。为预防黄热病在一个国家或地区的流行，至少80%的人群需要对黄热病具有免疫力。18个有黄热病流行的非洲国家已经将黄热病疫苗纳人他们的国家疫苗接种计划。

 

1928年，Sawyer等在恒河猴上发现黄热病毒能够产生保护性抗体。1930年MaxTheiler报道其通过鼠脑研制了一种减毒黄热病疫苗，这一发现成为减毒黄热病疫苗的基石。Theiler也因此获得1951年的诺贝尔生理和医学奖。

 

20世纪30年代共有两种活病毒减毒疫苗被研制并进人临床应用，一种是法国研制的嗜神经疫苗，其通过人病毒传代给小鼠脑细胞获取，另一种是17D疫苗，它是由人病毒传代给鸡胚所获得。自1965年以来，超过800万剂的17D疫苗被用于美国的旅行者，约5亿剂疫苗用于黄热病流行区的人群的免疫接种，其不良反应发生率非常低。

 

免疫接种在30d后能在99%的被接种者中产生保护性抗体。未接受疫苗接种的旅行者感染黄热病死亡的病例常有报道，而至今全球只有12例接种黄热病疫苗后再感染黄热病的病例报道。

 

有研究显示，2%〜5%人群在接受疫苗后出现轻微的不良反应，常见的不良反应包括头痛、肌痛、低热。由于疫苗源于鸡胚，因此对鸡蛋过敏者存在过敏可能。

 

由于黄热病疫苗是减毒活疫苗，理论上存在导致病毒相关疾病的风险，因此9个月以下婴儿，孕妇和免疫抑制人群，如艾滋病和接受免疫抑制治疗的肿瘤患者均不适合接种黄热病疫苗。

 

黄热病疫苗相关的严重不良反应包括黄热病疫苗相关的神经疾病（YEL-AND)和黄热病疫苗相关的内脏疾病(YEL-AVD)[6]。YEL-AND是一种严重却鲜有致死的不良反应。

 

YEL-AND表现为一系列不同的临床综合征，包括脑膜脑炎、吉兰巴雷综合征（GBS)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和延髓性麻痹。在8项观察性研究提供的4.62亿剂黄热病疫苗安全性数据中，共报道了218例YEL-ANDP]。

 

在2001年，一项以往未被发现的黄热病疫苗的严重不良反应首次被报道。这一综合征最初被命名为发热伴多器官系统衰竭，而后被更名为YEL-AVD。

 

YEL-AVD模拟了感染黄热病的自然过程，疫苗的病毒增殖并播散遍及宿主各组织。在8项观察性研究提供的4.37亿剂黄热病疫苗安全性数据中，报道了72例YEL-AVD病例。研究提示该不良反应多与年龄相关，在超过60岁的人群中发生率较高。

 

黄热病是国际检疫传染病中的一种。国际卫生条例(IHR)规定成员国必须向WHO通报黄热病例。黄热病疫苗接种证明是目前IHR规定的唯一一种国际旅行的疫苗接种证明。如旅行者来自流行的国家或地区，很多国家需要其出示有效的国际疫苗接种证明。

 

IHR的严格规定是基于黄热病的严重性，疫苗对于个体的高度保护性和对于黄热病通过国际旅行传播到非流行国家的担忧所制定的。

 

2014年，WHO接受了IHR的建议宣布取消原来黄热病疫苗10年后必须追加强化接种的规定，并宣布从2016年6月开始实施。一旦这项规定开始实施，黄热病疫苗接种证明将变为终身有效。

 

在我国，各地国际旅行保健中心对于需要赴黄热病流行和要求出示黄热疫苗接种证明的国家和地区的旅行者提供17D黄热减毒疫苗的免疫接种和国际疫苗接种证明书，旅行者必须在出发前至少10d进行接种。

 

五、黄热病在中国流行的风险分析及对策

 

黄热病之前还从未在亚洲被报道的原因并不清楚，有一些假说尝试解释其原因。由于亚洲存在该病合适的中间宿主和终宿主，因此亚洲的一些地区一直存在黄热病流行的风险。

 

对于中国而言，此次报道病例的北京市和上海市不属于埃及伊蚊的分布区域，福建省仅有白蚊伊蚊分布。过去一直认为埃及伊蚊在我国仅分布于北纬22°以南地区。

 

但随着全球气候变暖，旅游业及交通业的迅速发展，世界城市化加剧，生活场所适于埃及伊蚊孳生的环境增加，该蚊在我国的分布逐渐北移，近期调查显示已扩展到北纬25°左右的地区。而近年来在我国广东省、台湾地区登革热的暴发流行也提示黄热病在我国南方出现流行并非完全不可能发生。

 

因此从流行病学监控的角度来看，应该重视输人性病例的诊断和流行病史的追溯，对于赴流行地区的人群加强疫苗接种的宣教，同时加强虫媒的监测和预警。从临床诊治角度来看，应该加强黄热病知识培训和诊断试剂的储备，做好疑似和确诊病例的隔离工作(按照虫媒传染病进行隔离防护)。

 

各相关部门均应制定应急预案，一旦发生本地传播病例，需要在虫媒控制、疫苗制备和公共宣传等多方面触发应急响应，防止黄热病在我国境内出现流行。

 

综上所述，黄热病虽然在美洲和非洲广泛流行，并曾造成严重的暴发，甚至对人类历史产生影响，是一种常见的热带传染病，但在我国却是首次发现并确诊。广大医务工作者特别是传染病专科医师应该认识到，随着全球气候变化、全球一体化进展和国际旅行者的增多，各种虫媒传染病的输人性病例会在我国越来越常见。

 

因为存在适宜疾病传播的条件，黄热病在中国境内出现传播流行并非绝无可能。对于输人性病例，由于临床表现容易和多种传染病混淆，流行病学史是帮助临床诊断的重要参考因素，血清学检测有助于鉴别诊断。而对于准备赴流行区旅行的人群来说，接受黄热病疫苗注射是最有效的保护手段。对于疫苗可能产生的罕见严重不良反应，医务人员也应该有正确的认识。

中华传染病杂志 2016年5月第34卷第5期
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