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用分子影像指导肿瘤精准治疗

作者:蒋力扬 孟雪 于金明 山东省肿瘤医院放疗科

 

肿瘤严重威胁人类健康与生命,早期诊断与治疗是提高肿瘤治愈率及改善患者生存质量的关键。目前恶性肿瘤的治疗模式正向"量体裁衣式"的精准医学发展,但很多问题有待解决,如相同肿瘤分期的不同患者对相同的治疗模式存在疗效的个体间差异,同一患者的原发灶和转移灶间存在疗效差异,甚至同一肿瘤内部不同区域间也存在治疗反应的不同,这些差异均是由肿瘤细胞的生物异质性导致的。基于群体化证据的治疗技术不适合存在个体差异的肿瘤患者,如放疗靶区勾画和剂量照射、化疗方案和剂量选择等都是群体化的,没有考虑肿瘤的生物差异及其在治疗过程中的动态变化。因此,提高恶性肿瘤治疗疗效的重点主要在于对患者分子生物特征个体化的研究,在肿瘤解剖影像基础上综合考虑肿瘤代谢、增殖、乏氧、受体状态等与治疗密切相关的个体基因组信息,从而为患者量身设计最佳治疗方案。只有这种基于个体化生物学特征制定的分子影像引导的精准治疗,才能避免治疗不足或治疗过度,从而真正实现肿瘤患者治疗的最大获益。

 

随着分子生物学的发展与成像技术的不断革新,分子影像在肿瘤全程管理尤其是肿瘤治疗中发挥着愈发重要的作用。与传统医学影像能够直观显示病变形态学结果不同,分子影像能够定位肿瘤位置,还可针对特定分子的表达与活性和生物学过程进行显像,从而提供更好的治疗管理。利用众多分子生物学事件和分子生物学标记物如功能代谢、血管生成、细胞乏氧、受体、细胞凋亡与细胞增殖等,肿瘤学家正逐渐开启肿瘤个体化精准治疗的大门。笔者就目前分子影像引导的肿瘤精准治疗现状与进展作一述评。

 

肿瘤代谢显像

 

肿瘤需要大量能量供给细胞生长及增殖。通过对肿瘤代谢途径的标记,肿瘤代谢显像对肿瘤患者分期、疗效监测及预后预测等全程管理有着显著影响。基于葡萄糖、氨基酸和脂质代谢途径的显像方法信噪比高,学者对此已进行了大量研究。

 

FDG是临床上使用最广泛的PET显像剂。由于肿瘤细胞的葡萄糖代谢增加,多数肿瘤FDG摄取值显著提高,因而FDG常规应用于肿瘤的检测、分期及疗效评估。Meng等根据NSCLC FDG代谢显像精确勾画肿瘤大体靶区和个体化确定临床靶区,从而保证了精确放疗的实施。但葡萄糖代谢增加并不是肿瘤细胞的特异性现象,也常出现于脑细胞、心肌细胞、棕色脂肪及感染组织或炎性细胞。此外,许多恶性肿瘤并不表现出高代谢,因此无法通过FDG进行诊断。

 

肿瘤细胞摄取葡萄糖增加的同时,对蛋白质、脂质的摄取也有所增加。11C-MET能够检测及勾画肿瘤,尤其应用于胶质瘤的分级、肿瘤复发鉴别及治疗计划等,但11C半衰期较短,临床应用受限。O-2-[18F]氟代乙基-L-酪氨酸O-2-18F-fluoroethyl-L-tyrosine,18F-FET能够鉴别高、低级别胶质瘤复发病灶,可更清晰地区分肿瘤和炎性病灶,还可作为多形性成胶质母细胞瘤术后的预后指标。6-18F-氟-L-3,4-二羟基苯丙氨酸6-18F-fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine, FDOPA较FDG检测原发及复发脑肿瘤的灵敏度高,还可鉴别高、低级别胶质瘤及评价颅外神经内分泌肿瘤。11C-CHO在恶性肿瘤中摄取显著升高而不在良性肿瘤中摄取,不会出现泌尿系统大量放射性浓聚干扰,故较FDG更适于脑肿瘤和前列腺肿瘤显像。18F-氟乙酰甲胆碱(fluoromethylcholine, FCH)由于半衰期更长,对肿瘤的显像优势更明显。

 

血管生成显像

 

血管生成是指新血管从原有血管周围生成的过程,同时也是肿瘤生长、浸润和转移的必要条件。肿瘤血管生成在肿瘤生长转移过程中起着重要的作用,此过程受血管生成相关标志物的驱动。这些标志物主要包括αVβ3细胞黏附分子整合蛋白和血管内皮生长因子受体家族(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)及其配体,其存在于新生血管的内皮细胞,且显著上调。

 

整合素是细胞黏附分子家族中一类生物大分子,是1组广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白受体,主要介导细胞间、细胞与胞外基质间的相互黏附与双向信号传导,进而介导各组织间血管生成。整合素αVβ3在肿瘤新生毛细血管内皮细胞上呈高表达,而在正常的静止型非增殖内皮细胞表面不表达。含RGD的多肽分子可与αVβ3特异性结合,利用放射性核素标记的RGD多肽作为整合素αVβ3的SPECT或PET分子探针,可无创、动态地定量检测其受体表达,进而对肿瘤新生血管进行显像,是近年来核医学研究的热点。

 

测定肿瘤组织中整合素αVβ3受体的表达水平,有助于评价肿瘤的生长状况和侵袭性。Wei等对Lewis肺癌小鼠进行18F-alfatide与FDG PET显像,并分别勾画MTV,测量病理肿瘤区域。结果表明,通过18F-alfatide勾画的MTV较FDG对应的MTV更接近真实肿瘤区域。Zhang等应用18F-RGD评价接受同步放化疗的脑胶质瘤疗效,结果提示18F-RGD脑胶质瘤显像具有良好灵敏度及特异性,可作为早期评价同步放化疗疗效的预测手段。

 

然而RGD显像难以鉴别慢性炎性病变和恶性肿瘤,且显像剂制备相对复杂,而在肝实质、小肠、肾脏等器官的摄取值较高,不易发现上述位置的病灶。故未来研究中需进一步探讨RGD对抗血管治疗疗效评价的能力。

 

另一种重要的血管生成显像剂是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和VEGFR。两者在肿瘤细胞的表达程度与肿瘤生长速度、肿瘤转移和预后有关,因此VEGF或VEGFR显像能协助肿瘤全程管理,帮助决定应用抗血管生成治疗的用药时机。

 

乏氧显像

 

实体肿瘤在快速生长过程中由于打破了氧气供应和消耗的平衡,会出现不同程度的乏氧。乏氧通常意味着预后不良,肿瘤侵袭性生长、远处转移风险增加,并对放化疗抵抗。肿瘤只有达到一定体积才会引起乏氧,因此肿瘤乏氧显像并不能用于原发肿瘤和转移灶的诊断,但可用于预测放化疗效果及预后。

 

多硝基咪唑类化合物常用于PET乏氧显像标记,其中18F-硝基咪唑丙醇(fluoromisonidazole, FMISO)应用最为广泛。FMISO仅对有活力的乏氧细胞敏感,而坏死细胞不摄取。但18F-FMISO图像质量不佳,存在神经毒性及软组织吸收。为克服这些缺点,第二代显像剂如18F-氟子囊霉素阿糖胞苷(fluoroazomycin arabinoside, FAZA)、18F-氟赤硝基咪唑(fluoro-erythronitroimidazole, FETNIM)等已投入临床研究。18F-FAZA已在胶质瘤、淋巴瘤、肺癌、头颈部肿瘤、宫颈癌及直肠癌中成功应用,且高18F-FAZA摄取值是肿瘤预后不良的独立预测因子。研究提示,18F-FETNIM显像时,头颈部肿瘤、肺癌、食管癌及宫颈癌的高肿瘤/肌肉比值预示着更差的PFS和OS。

 

另一种PET乏氧显像剂是64Cu-二乙酰二N4-甲基氨基硫)[diacetyl-bis(N4-methylthiosemicarbazone), ATSM],其具有较好的肿瘤乏氧显像效果,其高摄取值提示预后较差。64Cu-ATSM的乏氧特异性仍有争议,但其半衰期较长,可应用于未来的临床试验中。

 

受体显像

 

相比组织学检查手段,通过显像检测受体表达操作无创、不受取材质量影响,可评估位点,具有更多优势。肿瘤受体显像能提供肿瘤负荷、肿瘤特征、肿瘤受体定量及受体特异性的信息,进而指导最佳治疗策略。雌激素受体如18F-氟雌二醇(fluoroestradiol, FES)、18F-甲氧炔雌醇(moxestrol, FMOX)可作为乳腺癌诊断与治疗的显像示踪剂。研究发现对内分泌治疗有反应的患者18F-FES的SUV平均值比无反应的患者高,内分泌治疗可能对FES SUV小于1.5的患者无效。

 

前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)在前列腺癌中高表达,并与前列腺癌侵袭性相关,是前列腺癌成像的理想靶点。应用68Ga-PSMA配体的PET显像对前列腺癌具有较高的特异性,能检测出原发性前列腺癌淋巴结及骨转移情况、前列腺癌的复发和转移,尤其对于低PSA水平的前列腺癌,较18F-CHO显像拥有更大的优势。N-{N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基}-4-18F氟苄基-L-半胱氨酸{N-{N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl}-4-18F-fluorobenzyl-L-cysteine, DCFBC}-PSMA PET能够可靠检测出高级别及大体积前列腺癌,通过鉴别肿瘤是否具有侵袭性,改进风险适应性管理。

 

原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2在25%~30%的乳腺癌患者中过表达,HER2单克隆抗体(简称单抗)如曲妥珠单抗已被许多示踪剂标记用来检测HER2表达。64Cu-曲妥珠单抗PET能显示大于2 cm的原发性肿瘤和大于1 cm的脑部转移瘤。80Zr-曲妥珠单抗半衰期较长,PET显像时能更清晰显示HER2阳性肿瘤,但也导致了更高的射线照射。

 

表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR参与肿瘤细胞增殖、凋亡抑制、侵袭、转移及治疗抵抗等过程。EGFR高表达或突变与肿瘤密切相关,是肿瘤诊断和治疗的有效靶分子。EGFR受体如11C-PD153035、64Cu-1,4,7,10-四氮杂-N,N',N″,N-四乙酸1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N″,N-tetraacetic acid, DOTA-西妥昔单抗、11C-吉非替尼等显像已开始应用到临床试验中。Liu等发现PD153035适于NSCLC患者原发灶及纵隔转移淋巴结EGFR的分子显像,其摄取值可预测EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)疗效,但EGFR突变与PD153035摄取值间的相关性尚不明确。Cai等在移植瘤小鼠模型中应用64Cu-DOTA-西妥昔单抗PET显像后发现在胶质瘤、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌中其摄取值与EGFR表达水平相关。

 

细胞凋亡显像

 

细胞凋亡,即细胞程序化死亡,可被电离辐射、免疫反应、缺血性损伤和化疗等因素激活。因此,细胞凋亡可以作为评估治疗反应的有效方法。应用最广泛的凋亡示踪剂是膜联蛋白V。当细胞出现凋亡时,磷脂酰丝氨酸被细胞膜外表面暴露,与膜联蛋白V结合。研究表明,在接受化疗的患者中,示踪剂摄取值增加的患者会获得缓解。但膜联蛋白V较难区分细胞凋亡与细胞坏死。

 

另外,caspase-3和靛红磺酰胺类似物也可作为凋亡显像示踪剂。凋亡显像目前处于临床前阶段,需进一步研究以评估上述凋亡标志物在临床实践中的适用性。

 

细胞增殖显像

 

细胞增殖活性是恶性肿瘤的标志之一,多数抗癌药均抑制细胞增殖。PET增殖显像有利于检测治疗中的肿瘤增殖改变。11C-胸苷为第1个成功用于评估肿瘤增殖活性的PET放射性示踪剂,但11C半衰期过短及通过胸苷磷酸化酶快速代谢的特点使其无法应用于临床。随后应用的18F-FLT和18F-1-2'-脱氧-2'-18F氟-β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶[1-(2'-deoxy-2'-18F-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)thymine, 18F-FMAU]等克服了上述缺点。

 

FLT由TK1磷酸化而滞留在细胞内,参与DNA合成。其能间接反映肿瘤细胞增殖状态,因而可特异性诊断快速增殖的肿瘤细胞,与肿瘤的生长、浸润、复发、转移等生物学行为和预后密切相关。18F-FLT的摄取与组织病理学细胞增殖核抗原Ki67的表达相关。18F-FLT可衡量NSCLC细胞增殖程度,诊断高级别胶质瘤进展及预后,早期检测到乳腺癌细胞的增殖改变。但其代谢极其复杂,组织中会出现异质性,血浆浓度会因化疗或存在止痛药物而出现显著改变,且18F-FLT在低TK1表达水平的肿瘤中较不敏感,还在骨髓和肝脏中呈生理性高摄取。因此,目前18F-FLT的成像敏感性是否足以可靠评估肿瘤病灶治疗效果尚不清楚。

 

总结与展望

 

分子影像已经成长为年轻而强大的新兴学科。分子影像能够动态及定量显示生物体内特定生化和分子事件,使医疗工作者更好地理解肿瘤发生的信号通路。近年来,这种新技术已应用于早期诊断、治疗疗效的监测及药物研发,但要使其应用于日常临床实践中还需进一步努力。预计不久的将来会看到分子影像更大的技术进步,为肿瘤患者个体化精准医疗带来深远的影响。

 

来源:中华核医学与分子影像杂志2016年第26卷第1期

 

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。

 


 

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