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小管间质肾炎-葡萄膜炎综合征诊治进展

小管间质肾炎-葡萄膜炎(TINU)综合征是急性间质肾炎中一种少见的亚型。大部分TINU综合征患者为青少年和年轻女性,年龄中位数为15岁。本文就TINU综合征的临床特点、诊断、治疗及相关进展等进行了总结。


流行病学特点


大部分TINU综合征患者为青少年和年轻女性,年龄中位数为15岁,少数发生在成人和老年人。女性多于男性,无特殊人种、家族、地域聚集相关性。


临床表现


肾脏表现


TINU综合征的肾脏典型表现为急性小管间质性肾炎。即胁腹痛,无菌性脓尿,血尿、蛋白尿、肾功能不全,急性肾衰竭(非少尿性)。常见多发远端和近端肾小管损伤,而导致的氨基酸尿、糖尿、磷酸盐尿、酸化障碍、多尿、夜尿、低比重尿、遗尿等。其中无菌性脓尿较明显,细胞分类常见一定数量的嗜酸性粒细胞。血尿多为镜下血尿;蛋白尿未达肾病水平,常与肾功能水平不平行,即肾功能下降但仅出现轻度蛋白尿,尿中以低分子蛋白成分为主。部分患者表现为因肾性贫血导致的面色苍白、乏力倦怠。肾脏B超可见双肾肿胀。


葡萄膜炎-眼部主要表现


为双眼急性非肉芽肿性前葡萄膜炎,发生在病程前2个月或同时出现,也可以在间质肾炎发病后14个月才出现。大部分患者出现在肾脏病后。少部分患者可于葡萄膜炎治愈后再出现全身表现,这种时间顺序的不确定性给临床诊断带来困难。伴葡萄膜炎的患者可有典型的双侧眼痛、眼红;但也可有单侧或双侧交替发生。可伴随畏光和视力下降。因为葡萄膜炎大部分发生在前葡萄膜(88%),临床发现包括前房细胞和房闪,角膜后沉积物和干眼。也可见到后葡萄膜炎,发生在玻璃体细胞、脉络膜视网膜、视网膜内出血、视网膜的血管附着物、棉絮状渗出点、扩张的视网膜血管、动静脉局部狭窄和视网膜水肿。多数葡萄膜炎为非肉芽肿性。约20%葡萄膜炎患者,有眼球内并发症,包括虹膜后粘连,视盘神经肿胀,黄斑囊样水肿,脉络膜视网膜瘢痕形成,白内障和青光眼。


其他表现


伴全身性非特异表现,包括发热、体重下降、乏力、食欲减退、恶心呕吐、关节痛、肌痛、头痛、皮疹。


实验室特征


没有特征性的血清标记物或实验室发现。


血液检查


血常规可见轻度正细胞正色素性贫血、白细胞轻度升高、部分有嗜酸细胞分类增加;血沉增快、C反应蛋白增高;轻度肝功能异常;血肌酐、尿素氮升高、内生肌酐清除率降低;细胞免疫学指标大多数正常,体液免疫学指标主要见有高丙种球蛋白血症,尤其是IgG升高;自身抗体、补体成分、循环免疫复合物、常见病毒、结核等抗体多为阴性。目前发现TINU综合征患者血清β2微球蛋白和KL-6(Krebs Von dcn Lungen-6)升高,KL-6是一种肺细胞抗原的高分子量糖蛋白,主要存在于正常人群的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,也在TINU综合征患者的远端肾小管中发现,所以检测血清KL-6水平升高,可作为TINU综合征肾小管受累的指标之一。


尿液检查


尿常规可见轻度蛋白尿、血尿、脓尿、管型尿、糖尿和低比重尿。尿蛋白定性常为阴性至(++),尿蛋白定量24 h常小于1 g,尿蛋白电泳显示为低分子蛋白尿。尿白细胞分类可见少许嗜酸性粒细胞;尿培养阴性;肾小管酸化功能异常。其他可见氨基酸尿、高钙尿以及尿电解质异常等。肾小管指标大多均有异常,如尿β2微球蛋白、α1微球蛋白、NAG酶等的异常。值得注意的是,几乎所有患者均存在β2微球蛋白异常,且在早于肾脏症状前即可检测出异常,与肾脏病理损伤程度有关。所以尿液检查微β2微球蛋白较高的灵敏度和特异度,可作为TINU综合征肾脏受累的早期监测指标和小管间质肾炎治疗恢复的评价指标。


肾活检病理


是确诊急性肾小管-间质性肾炎的主要依据,光镜下,典型的肾活检发现肾小球和血管结构通常无变化,但小管间质水肿和弥漫性炎症细胞浸润,主要为单核细胞,例如淋巴细胞、浆细胞和吞噬细胞。还可见到嗜酸细胞和非干酪性肉芽肿、中性粒细胞。大多数患者的免疫荧光检查阴性,少数病例可见IgG、C3沿肾小管基底膜呈线样或颗粒样沉积。部分特发病性病例中,骨髓或淋巴结活检可见肉芽肿病变。


诊断和鉴别诊断


诊断


TINU综合征的确切诊断没有特异性。主要表现为葡萄膜炎和小管间质肾炎。诊断要点有:


(1)小管间质肾炎:表现为肾小管功能障碍、非少尿性肾衰竭;病理证实为急性小管间质性肾炎。尤其病前或同时伴有发热、体重下降、关节痛、夜尿等患者予以重视。


(2)前房性眼葡萄膜炎或全葡萄膜炎。肾活检为急性间质肾炎的患者,无明显诱因的,需行裂隙灯检查,以除外葡萄膜炎和TINU综合征。然而,很多TINU患者病程后期才会发生葡萄膜炎,因此,病初裂隙灯检查可能阴性。这类怀疑TINU综合征的患者,裂隙灯检测阴性者,要至少随访12~14个月,以发现有无葡萄膜炎的表现和症状。


(3)实验室检查见外周血白细胞升高、C反应蛋白增高、血沉加快、高丙种球蛋白血症、血和尿嗜酸细胞增加、抗mCRP的IgG抗体增高。


(4)对糖皮质激素治疗敏感。除外感染、全身系统性疾病、药物、毒物等因素即可诊断。


鉴别诊断


本病应与其他一些间质肾炎伴随眼部异常的自身免疫性疾病进行鉴别,且以下疾病均多见于中青年女性。


(1)系统性红斑狼疮:表现为发热、体重下降,蝶形红斑、光过敏、口腔溃疡,伴肾炎或肾病综合征、肾功能不全等。眼部累及视网膜较多,少见葡萄膜病变。血清补体C3、C4下降,多种自身抗体(ANA、dsDNA、抗Sm抗体、抗磷脂抗体)阳性可明确诊断。


(2)结节病(Sarcoidosis):临床表现为葡萄膜炎、发热、体重减轻,可累及多器官。血清球蛋白增高,以IgG增高者多见,大部分患者胸片可见肺门淋巴结肿大、网状结节性肺实质浸润的改变。组织学活检证实有非干酪性坏死性肉芽肿,且抗酸染色阴性。


(3)干燥综合征(Sjögren syndrome):是主要累及外分泌腺体的自身免疫病,表现为口干、眼干至干燥性角膜炎、结膜炎。有些会出现肾小管酸中毒、蛋白尿、肾功能不全、周围神经炎等。血清免疫球蛋白增高,下唇腺组织活检可见淋巴细胞灶,抗SSA或抗SSB(+)可助鉴别。


(4)白塞病(Behcet disease):主要表现为反复口腔和会阴部溃疡、皮疹、下肢结节红斑、眼部虹膜炎、睑结膜溃疡、食管溃疡、小肠或结肠溃疡及关节肿痛等。


治疗


小管间质肾炎


TINU综合征患者的肾脏病变总体来说是有自愈性的。对伴有进行性肾功能不全的患者给予泼尼松每天1 mg/kg(通常在40到60 mg/d)治疗,疗程3~6个月(疗程依赖于治疗反应),然后逐渐减量。大部分肾功能约1年内均可恢复正常。该治疗方案与急性间质性肾炎相同(但可能会有延长)。对严重急性肾衰竭者,可给予甲泼尼龙冲击治疗,有助于尽快改善肾功能。少数急性间质性肾炎患者使用糖皮质激素治疗效果不佳,肾功能进行性下降,可应用霉酚酸酯。


葡萄膜炎-前葡萄膜炎


一般用糖皮质激素和后马托品点眼即可,急性期还可选用非甾体消炎药滴眼剂点眼治疗。全葡萄膜炎除局部用药,还需要全身糖皮质激素治疗,剂量同间质肾炎用法。对极少数顽固性葡萄膜炎患者可用小剂量激素联合霉酚酸酯、环孢霉素等免疫抑制剂治疗。


为了避免漏诊,应对复发性眼葡萄膜炎患者做好尿液监测,定期评价肾小管、肾小球功能。


信源:小管间质肾炎-葡萄膜炎综合征诊治进展.杨晓庆 肖慧捷.中华儿科杂志, 2015,53(09): 714-716. 

 

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