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心肌“缺血记忆”分子影像诊断研究进展

作者:蒙古医科大学附属医院核医学科(郑娜、张国建、王城、李剑波、邬心爱、王涛、王雪梅);山西医科大学第二医院骨科(苏芙蓉)

 

近年来,心血管疾病的发病率及死亡率逐年上升,但只有小部分胸痛患者就诊的不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)相关症状较明显。对于以急性胸痛就诊的患者,典型UA或急性心肌梗死心电图有特征性改变,诊断并不困难;但对于就诊时症状大多已改善或消失,抑或是症状原本就不典型的心肌缺血患者,常规诊断方法(如心电图、心肌酶学和普通超声)难以判断是否发生过心肌缺血,容易导致漏诊或误诊。因此,急需1种更灵敏的方法来记忆曾经心肌缺血发生的状态。随着分子影像学的发展,心肌的“缺血记忆”(ischemic memory)显像对缺血状况的判定更加准确无创、安全。

 

一、“缺血记忆”概念及意义

 

“缺血记忆”是指在特定性严重心肌缺血事件后心脏功能和生化的持续改变.这种生化的改变被称为“代谢顿抑”。研究证实,心肌缺血是由于冠状动脉供血不能满足心肌做功需要而引起的病理现象,可引起心肌基因、分子、功能、代谢及神经的一系列变化。主要包括心肌灌注减低、游离脂肪酸和葡萄糖的有氧氧化减低.葡萄糖有氧酵解增强和神经功能异常。

 

心肌血流灌注短时间内可恢复正常,而代谢和神经功能异常却在心肌灌注恢复正常后仍可能持续一段时间,这是心肌曾经发生缺血的标志.即心肌“缺血记忆”现象。针对心肌“缺血记忆”的显像可能会诊断一些常规方法无法检测的心肌缺血。对部分心肌缺血患者,在临床症状消失后的一定时间内,仍能通过心肌的“缺血记忆”确定曾经发生过的心肌缺血。

 

拓展了心肌缺血诊断的窗口期。同时,对于血流已恢复正常的心肌缺血患者,由于仍存在潜在的代谢、功能和神经支配异常,若不对这些患者进行缺血的风险评估,其发生心血管事件概率非常高。

 

二、“缺血记忆”的代谢及神经改变

 

1.代谢底物及缺血改变。

 

正常生理情况下,心脏能够利用多种底物合成ATP,包括游离脂肪酸、葡萄糖、乳酸和酮体等,以维持心肌收缩、心肌代谢和离子平衡。氧化磷酸化是提供ATP的主要途径,其余能量来自糖酵解和三羧酸循环。心肌优先氧化游离脂肪酸用于能源生产。然而,这种对氧依赖代谢的途径使得这个过程容易缺血。

 

在缺血缺氧情况下,脂肪酸代谢在几秒钟内就会被影响,而葡萄糖代谢对氧的需求低,故在心肌缺血的氧化代谢中起着重要作用。心肌对脂肪酸利用的下降和葡萄糖利用的增强实际上是心肌缺血的另一种代谢表现。因此。脂肪酸氧化代谢水平改变被认为是心肌缺血、心肌损伤的灵敏标志;而持续的葡萄糖代谢增高被认为是异常心肌存活的标志。

 

2.心肌缺血的神经基础及改变。

 

心脏接受外源性和内源性自主神经的双重调控,正常心血管功能依赖于完整的神经支配。急性心肌缺血通过刺激机械或化学感受器的感觉神经末梢触发心脏交感神经兴奋。研究表明在急性心肌缺血区域内.交感神经因缺血引起缺血区周围代谢产物的改变而致功能障碍,导致缺血区域失神经支配(denervation)。交感神经系统激活是多种损伤、刺激因素诱导病理性心脏重塑的早期重要机制.其活性变化往往早于心脏出现明显结构异常和功能异常。因此,对心脏交感神经系统活性的在体评价对早期疾病诊断具有重要意义。放射性核素神经受体显像为此提供了有效的诊断方法。

 

三、心肌“缺血记忆”的分子影像学诊断方法及进展

 

1.心朋代谢显像对心肌“缺血记忆”的研究。

 

(1)心肌脂肪酸代谢显像。目前有多种用于脂肪酸代谢显像的显像剂,其中研究最广泛的是123I-β-甲基碘苯脂十五烷酸[123I-β-(P-iodophenyl-methyl pentadecanoic acid123I-BMIPP]。123 I-BMIPP是1种碘标记的甲基化支链脂肪酸,被心肌细胞摄取后因可抑制β氧化而滞留在心肌细胞内,故能反映心肌脂肪酸代谢情况。BMIPP在正常心肌以BMIPP-辅酶A(eoenzyme A,CoA)的形式进入心肌细胞。反向扩散进入血液的量非常有限。对于UA患者、心肌缺血患者的急性期、不能进行负荷试验的患者、诱发心肌缺血困难的患者,用123I-BMIPP评价其脂肪酸代谢具有独特的意义。

 

研究显示,采用123I-BMIPP诊断心肌缺血的灵敏度、特异性和准确性分别为98.0%、65.6%和90.0%。因此123I-BMIPP可以用来评估潜在的心肌缺血及缺血性心脏病的危险度。美国的1项多中心临床研究证实,在冠状动脉痉挛的患者中也可观察到BMIPP摄取的改变。该研究认为,与其他显像方法相比,虽然BMIPP的SPECT心肌显像对于发现急诊科急性冠状动脉综合征患者的灵敏度相似,但该灵敏度在BMIPP SPECT显像可持续至患者症状解除后30 h。以上研究表明,123I-BMIPP显像可以在一定时期内诊断临床症状已缓解且缺乏其他缺血证据的缺血事件。但目前鲜见123I-BMIPP对长时间内(大于30 h)“缺血记忆”显像的研究。

 

(218F-FDG显像。除脂肪酸外,葡萄糖是另1个重要的心肌能量代谢底物。18F-FDG能够反映心肌对外源性葡萄糖的摄取。其在临床上常用来精确评估有功能障碍的心肌活力及检测心肌局部缺血。Abe等发现利用无创性123 I-BMlPP/201T1C1双心肌SPECT显像诊断冠状动脉疾病的灵敏度和特异性分别为84%和83%。

 

谢博洽等发现心肌“缺血记忆”与缺血时间和缺血程度相关;李佳等对24例疑诊为冠心病的患者行运动负荷99Tcm MIBI心肌灌注显像和18F-FDG心肌代谢显像,并在运动结束24 h后再次注射18F-FDG行静息心肌代谢显像,结果显示有15例患者运动负荷心肌显像中18F-FDG摄取增加,其中7例在运动结束后24 h的显像中仍有18F-FDG摄取增高,表明运动试验诱发的心肌缺血可以导致心肌18F-FDG摄取的异常增加,部分患者18F-FDG摄取的增加可持续到心肌缺血后的24 h。尽管研究报道心肌缺血患者的心肌葡萄糖利用增高。但在空腹状态下,正常心肌对18F-FDG也有不同程度摄取,易与缺血心肌混淆。因此,18F-FDG临床上应用现有的显像技术能够诊断心肌缺血的时间窗尚需深入研究。

 

2.心脏神经显像对心肌“缺血记忆”的研究。随着放射性示踪技术的发展,使得通过SPECT或PET的无创性方法评价心脏自主神经系统(autonomic nervous system,ANS)的功能,进而研究心脏ANS神经末梢、突触间隙及突触后受体的病理生理过程,并获取疾病状态下心脏ANS的病理生理信息成为可能。Huikuri等在排除心肌梗死的心绞痛患者中观察到交感失支配区域的范围大于心肌灌注缺损区域,并认为交感神经末梢对缺血损害的反应比心肌细胞更灵敏,且神经失支配区域与冠状动脉狭窄严重程度相关。Fallavollita等的研究显示。心肌缺血后自主神经功能显著下降,短暂的交感神经失神经支配可能会持续数周。研究发现,123I-间碘苄胍(meta-iodobenzylguanidine,mIBG)诊断缺血的灵敏度为100%,神经受体显像较脂肪酸代谢显像对缺血观察更灵敏。

 

Jacobson等Ⅲ分析了对心力衰竭风险评估心肌显像试验,证实了123I-mlBG SPECT心肌显像对心脏衰竭的风险评估价值。证实123I-mlBG最有可能早期识别心肌缺血事件并前瞻性评估心力衰竭。

 

以上研究提示,缺血后神经功能存在异常,心肌缺血后神经功能损伤比代谢损伤更严重,且恢复比代谢更缓慢,可能为“缺血记忆”检测提供更长的时间窗。因此,建立心脏神经改变在体及动态变化的评价方法对心脏疾病的早期诊断和患者预后评估及治疗方法选择均具有重要意义。

 

四、超声对心肌“缺血记忆”的诊断

 

近年来对于黏附分子E一选择素的研究成为“热点”。李守强等将自制的携E-选择素抗体的纳米级靶向超声造影剂对大鼠缺血再灌注损伤后的缺血心肌进行超声分子成像.评估其检测缺血心肌的可行性。结果显示E-选择素靶向微泡组缺血区域声学强度(video intenstiy。VI)明显高于非缺血区(P<O.05),也明显高于普通微泡组、IgG抗体微泡组缺血区域的VI(均P<0.05);普通微泡组、IgG抗体微泡组缺血区域与非缺血区的Ⅵ差异无统计学意义(P>0.05)。说明纳米级E-选择素靶向超声微泡可以早期检测到缺血心肌,有望实现缺血心肌的“记忆”成像。然而,以E-选择素微泡进行“缺血记忆”成像的时间窗尚不确定.有待进一步探索。

 

五、存在问题及展望

 

随着分子影像学的发展,针对心肌“缺血记忆”的诊断研究进展较快,心肌缺血事件时或之后的显像研究途径对冠心病诊治的指导、管理和决策有重要价值。然而,相关研究领域仍有许多难题尚待解决:(1)每项研究均有其局限性,如18F-FDG显像特异性相对较低,若不结合灌注显像可能假阳性较高;BMIPP摄取的定量检测尚不能实现,SPECT显像视觉评估易导致主观误差;(2)诊断心肌“缺血记忆”的各项技术时间窗尚不明确;(3)PET和PET/CT装机数量相对有限,限制了该技术的普及应用;(4)心肌“缺血记忆”相关的临床研究有待于进一步开展。

 

本文直接使用的缩略语:CAG(coronary angiography),冠状动脉;造影;FDG(fluorodeoxyglueose),脱氧葡萄糖;MIBI(methoxy.;;isobutylisonitrile),甲氧基异丁基异腈

 

来源:中华核医学与分子影像杂志2016年8月第36卷第4期

 

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。


 

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