中国专家谈如何治疗t（8；21）急性髓系白血病
t（8；21）急性髓系白血病（AML）是一种特殊类型的急性白血病，占AML的5%~8%。根据美国NCCN指南和欧洲白血病网（ELN）专家共识，t（8；21）AML属于预后良好组，大剂量阿糖胞苷（HDAC）巩固化疗根治率为50%~60%，成为该病的一线治疗选择，而异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为二线治疗。近年来研究发现t（8；21）AML患者的预后具有异质性，远期复发率约40%，因此需要对其进行危险分层治疗，进一步提高根治率。我们从1例t（8；21）AML患者的治疗过程进行分析，阐述对t（8；21）AML的治疗理念。
患者，女，26岁，2013年9月2日入院。血常规：WBC 8.1×109/L，HGB 70 g/L，PLT 17×109/L。骨髓细胞形态学：增生活跃，原始粒细胞占0.400。免疫分型：异常细胞群占34.6%，表达CD13、CD33、CD34、CD117、HLA-DR、CD19、CD56。核型分析显示t（8；21）染色体异常。分子生物学检测RUNX1-RUNX1T1/ABL为430.8%，c-KIT突变（-），FLT3-ITD突变（-）。
入院诊断t（8；21）AML，预后良好组。我们选择HAA[高三尖杉酯碱（HHT）、阿克拉霉素（ACM）、阿糖胞苷（Ara-C）]方案进行诱导治疗。1个疗程后，该例患者获得完全缓解（CR），RUNX1-RUNX1T1/ABL下降至106.8%，以HDAC（2 g/m2，每12 h 1次，第1~3天）巩固治疗，1和2个疗程后的RUNX1-RUNX1T1/ABL分别为0.98%、0.53%，鉴于微小残留病（MRD）负荷下降不到3个对数级，选择进行allo-HSCT，截至2016年10月，患者一直处于CR状态，RUNX1-RUNX1T1/ABL为0。
笔者针对本例患者的诊治过程，讨论以下问题：
一、t（8；21）AML的诊断与分层指标
1．t（8；21）AML的诊断：
根据WHO 2008标准，该病的诊断需要符合以下标准：骨髓原始粒细胞比例>0.200；伴有t（8；21）（q22；q22）染色体异常；RUNX1-RUNX1T1（曾用名AML1-ETO）融合基因阳性。如果染色体分裂象少或失败则必须满足RUNX1-RUNX1T1融合基因阳性，如果存在t（8；21）或RUNX1-RUNX1T1异常时，骨髓原始粒细胞即使<0.200也可诊断t（8；21）AML。
2．t（8；21）AML的危险度分层：
危险度分层是治疗的关键，划分t（8；21）AML的危险度主要依据两个指标：治疗前c-KIT是否突变和治疗后MRD的动态变化。高危复发患者包括c-KIT突变者、巩固治疗2个疗程未获得主要分子学缓解（MMR）者、巩固治疗2个疗程获得MMR但随后丧失MMR者；其余为低危患者。
（1）治疗前c-KIT是否突变：
国际上研究显示c-KIT突变患者预后差，复发率高达70.0%~85.7%。我们中心的数据显示c-KIT突变组较c-KIT无突变组患者的复发率显著增高（73.2%对46.2%），而生存率则显著降低（48.9%对65.7%）。我们进行了大样本量的c-KIT突变筛查，结果显示253例t（8；21）AML患者中，c-KIT突变发生率为39.1%，高于文献报道的欧美患者的12%~32%，提示我国t（8；21）AML患者和欧美患者之间的差异性。
（2）治疗后MRD水平：
治疗后MRD水平是另一个重要的预后指标。研究显示CR时、巩固治疗1个疗程、2个疗程后的MRD负荷是否下降>3个对数级均能有效预测复发[12，13，18]。我们的数据显示，如果经过2个疗程HDAC巩固化疗后RUNX1-RUNX1T1转录本水平检测显示获得MMR者，化疗的复发率显著低于未获得MMR者（22.9%和46.9%）。
伴c-KIT突变的高危复发患者中，治疗后获得MMR者的预后如何？这是目前一个研究热点，但是尚无充分的数据来回答这个问题。笔者初步分析了本中心该类患者的资料，结果显示c-KIT突变者即使获得MMR仍有高的复发率，提示这类患者仍是高危复发人群。
二、t（8；21）AML的初始治疗
1．诱导化疗方案选择：
目前国际上没有专门针对t（8；21）AML的诱导方案，而是采取常规"3+7"方案。根据美国NCCN指南和ELN专家共识，AML的常规诱导化疗方案为DA（柔红霉素60~90 mg/m2，第1~3天；Ara-C 100~200 mg/m2，第1~7天）或IA（去甲氧柔红霉素12 mg/m2，第1~3天；Ara-C 100~200 mg/m2，第1~7天）。笔者通过文献复习发现，标准剂量的DA或IA方案治疗t（8；21）AML 1个疗程CR率为64%~75%（n=282）。我们中心的数据显示，DA和IA方案的1个疗程CR率分别为64.0%和69.6%（n=80），而采用HAA方案1个疗程CR率为93.3%（n=30），通过体外研究也证实HAA三药联合方案可以显著增加t（8；21）AML细胞系的凋亡率。鉴于HAA方案是国内AML的一线推荐方案之一，并且具有接近100%的1个疗程CR率和高安全性，因此笔者推荐HAA作为t（8；21）AML的一线首选方案。
2．挽救性方案选择：
对于不缓解的难治t（8；21）AML患者，可以采取的挽救性方案包括：CAG（Ara-C、阿克拉霉素、G-CSF）、FLAG（氟达拉滨、Ara-C、G-CSF）方案。CAG方案对难治t（8；21）AML的缓解率高于50%，治疗相关死亡率低于10%；而FLAG方案的缓解率在50%左右，治疗相关死亡率10%~30%，笔者经验性认为CAG方案可作为难治t（8；21）AML的首选方案。经过挽救性治疗仍未获CR者，也可考虑在移植经验较多的中心进行强行移植，需要采取个体化的预处理方案和移植后干预措施，来提高该类患者的疗效。
三、缓解后治疗方案选择
1．国际上缓解后治疗方案选择：
美国NCCN指南和ELN专家共识均推荐HDAC作为t（8；21）AML缓解后治疗首选方案，而allo-HSCT为难治复发患者的治疗选择。近年来的研究结果显示t（8；21）AML的预后具有异质性，而t（8；21）AML患者一旦复发，预后极差，生存率通常小于15%。因此如何识别高危复发患者，降低其复发率，成为研究的热点。
国际上对于t（8；21）AML的缓解后治疗均推荐HDAC（3 g/m2，每12 h 1次，第1~3天）巩固治疗3~4个疗程，然而其远期（5~10年）复发率约为40%，而生存率不足50%，因此疗效有待提高。法国的研究组设计了根据MRD状况进行调整治疗策略，共入组96例t（8；21）AML和102例inv（16）AML患者，HDAC巩固治疗1个疗程后达不到MMR者给予酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达沙替尼（有HLA相合供者选择allo-HSCT），52例未获得MMR者中40例接受了TKI治疗，只有12例接受了allo-HSCT，结果显示3年累积复发率和总体生存率分别为32%和85%。鉴于上述研究，对于t（8；21）AML的缓解后治疗推荐首选HDAC为基础的方案化疗，对于MRD下降不佳（未达MMR）者推荐HLA相合allo-HSCT或采取靶向性药物联合的临床试验。
2．我国的缓解后治疗方案选择：
我国对于t（8；21）AML的缓解后治疗也推荐HDAC方案，但是多数中心采用的Ara-C剂量为1~2 g/m2，每12 h 1次×3 d，低于国际推荐标准，可能是导致我国该病疗效低于国外报道的原因之一。
笔者发现t（8；21）AML的预后异质性较大，需要在治疗的早期识别高危复发患者，并采取适当的干预才能降低复发率。我们开展了一项前瞻性多中心临床试验，利用实时定量PCR动态监测MRD，据此建立新的危险分层体系。将经过2个疗程巩固化疗后MRD水平（RUNX1-RUNX1T1转录本水平）下降大于3个对数级（获得MMR），并且维持半年者定义为低危组，其余患者定义为高危组。低危组患者选择大剂量化疗，而高危组患者选择allo-HSCT。
研究结果显示，通过危险分层治疗后5年复发率为15%，5年总体生存率达到82.7%，达到了目前国际最好的疗效。通过亚组分析发现，allo-HSCT和大剂量化疗相比能显著降低高危组患者的复发率（累积复发率分别为22.1%和78.9%），提高生存率（无病生存率分别为61.7%和19.6%），而对低危组患者未能显著降低复发率，反而因移植相关死亡导致生存率下降。低危组患者接受大剂量化疗者的复发率仅为5.3%，而无病生存率达到94.7%。多因素分析显示MRD和治疗选择是影响复发和生存的独立的预后因素。该研究结果也被《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病的专家共识（2014年版）》引用，共识内容作出相应更改。该项前瞻性多中心临床试验在2013、2014年连续两届美国ASH继续教育内容上均被引用。2015年Blood发表的Evidence-Based Focused Review文章中，欧美专家推荐我们的研究作为目前t（8；21）AML治疗依据，因此我们提出的基于MRD的t（8；21）AML的危险分层治疗已经得到国际认可。
3．本例患者的治疗选择依据：
根据上述研究，对于本例t（8；21）AML患者，我们选择了CR率最高的HAA方案，1个疗程获得CR。患者不伴有c-KIT突变属于预后良好组，然而在巩固治疗2个疗程后未获得MMR，这类患者如果只接受HDAC为主的化疗其复发率高达78.9%，而接受allo-HSCT后的复发率可以降低到22.1%，因此我们选择了allo-HSCT，到目前为止本例患者一直处于CR状态，并且RUNX1-RUNX1T1一直为阴性。
四、总结
t（8；21）AML治疗的关键是做到精准诊断、动态MRD评估，对其进行危险度分层。低危复发患者采用大剂量化疗，而高危复发患者采用allo-HSCT，具体治疗流程见图1。
图1t（8；21）急性髓系白血病治疗流程
来源：中华血液学杂志,2017,38( 1 ): 6-9
作者：北京大学人民医院、北京大学血液病研究所 主鸿鹄, 黄晓军