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中国专家谈如何治疗t(8;21)急性髓系白血病

t(8;21)急性髓系白血病(AML)是一种特殊类型的急性白血病,占AML的5%~8%。根据美国NCCN指南和欧洲白血病网(ELN)专家共识,t(8;21)AML属于预后良好组,大剂量阿糖胞苷(HDAC)巩固化疗根治率为50%~60%,成为该病的一线治疗选择,而异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)作为二线治疗。近年来研究发现t(8;21)AML患者的预后具有异质性,远期复发率约40%,因此需要对其进行危险分层治疗,进一步提高根治率。我们从1例t(8;21)AML患者的治疗过程进行分析,阐述对t(8;21)AML的治疗理念。


患者,女,26岁,2013年9月2日入院。血常规:WBC 8.1×109/L,HGB 70 g/L,PLT 17×109/L。骨髓细胞形态学:增生活跃,原始粒细胞占0.400。免疫分型:异常细胞群占34.6%,表达CD13、CD33、CD34、CD117、HLA-DR、CD19、CD56。核型分析显示t(8;21)染色体异常。分子生物学检测RUNX1-RUNX1T1/ABL为430.8%,c-KIT突变(-),FLT3-ITD突变(-)。


入院诊断t(8;21)AML,预后良好组。我们选择HAA[高三尖杉酯碱(HHT)、阿克拉霉素(ACM)、阿糖胞苷(Ara-C)]方案进行诱导治疗。1个疗程后,该例患者获得完全缓解(CR),RUNX1-RUNX1T1/ABL下降至106.8%,以HDAC(2 g/m2,每12 h 1次,第1~3天)巩固治疗,1和2个疗程后的RUNX1-RUNX1T1/ABL分别为0.98%、0.53%,鉴于微小残留病(MRD)负荷下降不到3个对数级,选择进行allo-HSCT,截至2016年10月,患者一直处于CR状态,RUNX1-RUNX1T1/ABL为0。


笔者针对本例患者的诊治过程,讨论以下问题:


一、t(8;21)AML的诊断与分层指标


1.t(8;21)AML的诊断:


根据WHO 2008标准,该病的诊断需要符合以下标准:骨髓原始粒细胞比例>0.200;伴有t(8;21)(q22;q22)染色体异常;RUNX1-RUNX1T1(曾用名AML1-ETO)融合基因阳性。如果染色体分裂象少或失败则必须满足RUNX1-RUNX1T1融合基因阳性,如果存在t(8;21)或RUNX1-RUNX1T1异常时,骨髓原始粒细胞即使<0.200也可诊断t(8;21)AML。


2.t(8;21)AML的危险度分层:


危险度分层是治疗的关键,划分t(8;21)AML的危险度主要依据两个指标:治疗前c-KIT是否突变和治疗后MRD的动态变化。高危复发患者包括c-KIT突变者、巩固治疗2个疗程未获得主要分子学缓解(MMR)者、巩固治疗2个疗程获得MMR但随后丧失MMR者;其余为低危患者。


(1)治疗前c-KIT是否突变:


国际上研究显示c-KIT突变患者预后差,复发率高达70.0%~85.7%。我们中心的数据显示c-KIT突变组较c-KIT无突变组患者的复发率显著增高(73.2%对46.2%),而生存率则显著降低(48.9%对65.7%)。我们进行了大样本量的c-KIT突变筛查,结果显示253例t(8;21)AML患者中,c-KIT突变发生率为39.1%,高于文献报道的欧美患者的12%~32%,提示我国t(8;21)AML患者和欧美患者之间的差异性。


(2)治疗后MRD水平:


治疗后MRD水平是另一个重要的预后指标。研究显示CR时、巩固治疗1个疗程、2个疗程后的MRD负荷是否下降>3个对数级均能有效预测复发[12,13,18]。我们的数据显示,如果经过2个疗程HDAC巩固化疗后RUNX1-RUNX1T1转录本水平检测显示获得MMR者,化疗的复发率显著低于未获得MMR者(22.9%和46.9%)。


伴c-KIT突变的高危复发患者中,治疗后获得MMR者的预后如何?这是目前一个研究热点,但是尚无充分的数据来回答这个问题。笔者初步分析了本中心该类患者的资料,结果显示c-KIT突变者即使获得MMR仍有高的复发率,提示这类患者仍是高危复发人群。


二、t(8;21)AML的初始治疗


1.诱导化疗方案选择:


目前国际上没有专门针对t(8;21)AML的诱导方案,而是采取常规"3+7"方案。根据美国NCCN指南和ELN专家共识,AML的常规诱导化疗方案为DA(柔红霉素60~90 mg/m2,第1~3天;Ara-C 100~200 mg/m2,第1~7天)或IA(去甲氧柔红霉素12 mg/m2,第1~3天;Ara-C 100~200 mg/m2,第1~7天)。笔者通过文献复习发现,标准剂量的DA或IA方案治疗t(8;21)AML 1个疗程CR率为64%~75%(n=282)。我们中心的数据显示,DA和IA方案的1个疗程CR率分别为64.0%和69.6%(n=80),而采用HAA方案1个疗程CR率为93.3%(n=30),通过体外研究也证实HAA三药联合方案可以显著增加t(8;21)AML细胞系的凋亡率。鉴于HAA方案是国内AML的一线推荐方案之一,并且具有接近100%的1个疗程CR率和高安全性,因此笔者推荐HAA作为t(8;21)AML的一线首选方案。


2.挽救性方案选择:


对于不缓解的难治t(8;21)AML患者,可以采取的挽救性方案包括:CAG(Ara-C、阿克拉霉素、G-CSF)、FLAG(氟达拉滨、Ara-C、G-CSF)方案。CAG方案对难治t(8;21)AML的缓解率高于50%,治疗相关死亡率低于10%;而FLAG方案的缓解率在50%左右,治疗相关死亡率10%~30%,笔者经验性认为CAG方案可作为难治t(8;21)AML的首选方案。经过挽救性治疗仍未获CR者,也可考虑在移植经验较多的中心进行强行移植,需要采取个体化的预处理方案和移植后干预措施,来提高该类患者的疗效。


三、缓解后治疗方案选择


1.国际上缓解后治疗方案选择:


美国NCCN指南和ELN专家共识均推荐HDAC作为t(8;21)AML缓解后治疗首选方案,而allo-HSCT为难治复发患者的治疗选择。近年来的研究结果显示t(8;21)AML的预后具有异质性,而t(8;21)AML患者一旦复发,预后极差,生存率通常小于15%。因此如何识别高危复发患者,降低其复发率,成为研究的热点。


国际上对于t(8;21)AML的缓解后治疗均推荐HDAC(3 g/m2,每12 h 1次,第1~3天)巩固治疗3~4个疗程,然而其远期(5~10年)复发率约为40%,而生存率不足50%,因此疗效有待提高。法国的研究组设计了根据MRD状况进行调整治疗策略,共入组96例t(8;21)AML和102例inv(16)AML患者,HDAC巩固治疗1个疗程后达不到MMR者给予酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼(有HLA相合供者选择allo-HSCT),52例未获得MMR者中40例接受了TKI治疗,只有12例接受了allo-HSCT,结果显示3年累积复发率和总体生存率分别为32%和85%。鉴于上述研究,对于t(8;21)AML的缓解后治疗推荐首选HDAC为基础的方案化疗,对于MRD下降不佳(未达MMR)者推荐HLA相合allo-HSCT或采取靶向性药物联合的临床试验。


2.我国的缓解后治疗方案选择:


我国对于t(8;21)AML的缓解后治疗也推荐HDAC方案,但是多数中心采用的Ara-C剂量为1~2 g/m2,每12 h 1次×3 d,低于国际推荐标准,可能是导致我国该病疗效低于国外报道的原因之一。


笔者发现t(8;21)AML的预后异质性较大,需要在治疗的早期识别高危复发患者,并采取适当的干预才能降低复发率。我们开展了一项前瞻性多中心临床试验,利用实时定量PCR动态监测MRD,据此建立新的危险分层体系。将经过2个疗程巩固化疗后MRD水平(RUNX1-RUNX1T1转录本水平)下降大于3个对数级(获得MMR),并且维持半年者定义为低危组,其余患者定义为高危组。低危组患者选择大剂量化疗,而高危组患者选择allo-HSCT。


研究结果显示,通过危险分层治疗后5年复发率为15%,5年总体生存率达到82.7%,达到了目前国际最好的疗效。通过亚组分析发现,allo-HSCT和大剂量化疗相比能显著降低高危组患者的复发率(累积复发率分别为22.1%和78.9%),提高生存率(无病生存率分别为61.7%和19.6%),而对低危组患者未能显著降低复发率,反而因移植相关死亡导致生存率下降。低危组患者接受大剂量化疗者的复发率仅为5.3%,而无病生存率达到94.7%。多因素分析显示MRD和治疗选择是影响复发和生存的独立的预后因素。该研究结果也被《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病的专家共识(2014年版)》引用,共识内容作出相应更改。该项前瞻性多中心临床试验在2013、2014年连续两届美国ASH继续教育内容上均被引用。2015年Blood发表的Evidence-Based Focused Review文章中,欧美专家推荐我们的研究作为目前t(8;21)AML治疗依据,因此我们提出的基于MRD的t(8;21)AML的危险分层治疗已经得到国际认可。


3.本例患者的治疗选择依据:


根据上述研究,对于本例t(8;21)AML患者,我们选择了CR率最高的HAA方案,1个疗程获得CR。患者不伴有c-KIT突变属于预后良好组,然而在巩固治疗2个疗程后未获得MMR,这类患者如果只接受HDAC为主的化疗其复发率高达78.9%,而接受allo-HSCT后的复发率可以降低到22.1%,因此我们选择了allo-HSCT,到目前为止本例患者一直处于CR状态,并且RUNX1-RUNX1T1一直为阴性。


四、总结


t(8;21)AML治疗的关键是做到精准诊断、动态MRD评估,对其进行危险度分层。低危复发患者采用大剂量化疗,而高危复发患者采用allo-HSCT,具体治疗流程见图1。


图1t(8;21)急性髓系白血病治疗流程


来源:中华血液学杂志,2017,38( 1 ): 6-9

作者:北京大学人民医院、北京大学血液病研究所  主鸿鹄, 黄晓军

 

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