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超声弹性成像技术预测和评价肝硬化食管胃静脉曲张

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。

 

作者:陈志恒 郭佳 第二军医大学附属东方肝胆外科医院超声科

 

肝硬化是多种慢性肝病的终末阶段,是由一种或多种病因长期反复作用导致的弥漫性肝损害。肝硬化患者最常见的严重并发症是食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV),约有30%~70%的肝硬化患者发生GOV。存在GOV的肝硬化患者约有30%在1年内发生食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB),发生EVB的死亡率高达20%。不仅如此,存在GOV的代偿期肝硬化患者肝功能失代偿的风险和病死率也显著高于无GOV者。而对GOV进行干预治疗,已被证实能够有效预防EVB,降低肝硬化患者的病死率。因此,及时发现GOV并进行治疗对肝硬化患者的预后起关键作用。

 

胃镜检查是诊断GOV的金标准,不少GOV防治指南建议,肝硬化患者应定期进行胃镜检查以确定是否存在GOV,且目前被广泛认可的几个EVB的重要危险因素,如曲张静脉大小、静脉内压力和静脉壁张力等,也需要通过胃镜检查来获取。但是,胃镜检查因有创、患者依从性不佳等原因,在GOV筛查和肝硬化患者随访中的应用受到了一定限制。所以,利用其他手段来预测和评价GOV是当前肝硬化相关研究的一个热点。

 

目前,研究者普遍认为发生GOV和EVB的主要原因是门静脉高压,而反映门静脉压力大小的肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是GOV的重要预测因子之一。Groszmann等的一项随机对照试验发现,HVPG>10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)对GOV的发生发展是必要的,HVPG>10 mmHg或随访中发现其增长≥10%均提示可能出现GOV。

 

英国胃肠病学会指南研究小组和中华医学会肝脏病学分会、消化病学分会、内镜分会分别于2015年5月和10月发布了最新的GOV防治指南,均推荐HVPG测定用于筛查需要治疗的患者和评估疗效。然而,HVPG与胃镜同属有创检查,且HVPG检查对设备、技术人员的要求较高,在国内外的普及率均不高、费用昂贵。因此,借助影像学、血清学检查等无创手段来预测和评价GOV成为热门话题。

 

超声弹性成像技术(ultrasound elastography,UE)这一概念由Ophir等于1991年首次提出,经过多年的发展,UE已衍生出多个分支,2015年5月发布的世界医学与生物学超声联合会(the World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology,WFUMB) UE指南(下称WFUMB指南),将UE分为瞬时弹性成像(transient elastography,TE)、应变成像(strain elastography,SE)、声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse imaging,ARFI)以及剪切波速度检测(point shear wave speed measurement,PSWSM)和剪切波速度成像(shear wave speed imaging,SWSI)。

 

近年来,不少研究者在UE与肝纤维化程度的关系方面做了大量研究,目前该方法已被应用于临床评价肝纤维化程度。还有一些研究者探究UE与HVPG间的关系,Abd等对23项相关研究做meta分析,结果表明,UE检测的肝脏弹性(liver stiffness,LS)与HVPG具有一定的相关性。这提示,UE可能对GOV也有一定的辅助诊断价值。事实上,已有不少研究者将UE应用于无创预测和评价GOV中,应用的技术主要是TE和PSWSM。

 

一、TE

 

1.基本原理:

 

TE的基本原理是使用快速超声成像系统采集组织受探头机械振动激励产生的瞬时剪切波,获取组织内剪切波传播速度,并假设感兴趣区(region of interest,ROI)内的组织是各向同性的线性弹性体,从而能够推算出组织的杨氏模量值即弹性信息。现在应用这一原理的超声系统主要是Echosens公司的FibroScan(FS),主要用于获得固定深度的圆柱形ROI内的肝脏硬度(下称LS-FS)。也有不少研究者将FS用于收集脾脏硬度(下称SS-FS),并使用与LS-FS相同的标准来验证测量的可靠性。

 

2.在无创预测和评价GOV中的应用:

 

Colecchia等[10]使用FS对100例丙肝后肝硬化患者进行LS-FS和SS-FS的测量与分析,结果发现,LS-FS和SS-FS均能预测丙肝后肝硬化患者是否存在GOV,界值分别为16.4 kPa和41.3 kPa,诊断敏感性、特异性分别为96.2%、59.6%和98.1%、66.0%。Sharma等[11]在一项针对肝硬化患者的类似研究中,也获得了相似的结果。

 

不少研究者发现,将LS-FS、SS-FS与其他指标联合使用,可以提高预测GOV的效果。Ding等在一项回顾性研究中发现,LS-FS≤25 kPa、血小板计数(PLT)≥100能很好地排除Child-Pugh A级肝硬化患者发生高危食管胃静脉曲张(high-risk esophageal varices,HREV)的可能性,阴性预测值达100%。而Hassan等将数个与GOV的存在或等级有显著相关关系的指标或模型逐一与LS-FS联合使用,发现均能够提高这些指标或模型预测丙肝后肝硬化患者是否存在较大GOV(2、3级)的准确性,但降低少许特异性。

 

另一部分研究者则将UE指标与其他无创指标构建成预测模型。Kim等对401例慢性乙型肝炎(乙肝)后肝硬化患者进行前瞻性临床研究,提出预测模型肝脏硬度-脾脏长径比血小板计数评分(liver stiffness measurement-spleen diameter to platelet ratio score,LSPS),计算公式为LS-FS与脾脏长径的乘积除以PLT,用于预测乙肝后肝硬化患者是否存在HREV,结果显示,LSPS<3.5在训练组和验证组的阴性预测值分别为94.0%和94.7%,LSPS>5.5在训练组和验证组的阳性预测值分别为90.3%和93.3%。这一模型预测GOV的有效性在Berzigotti等的研究中也获得了验证。李勤涛等对294例肝炎肝硬化门静脉高压症患者的多个无创指标进行多变量Logistic回归分析,得出包含LS-FS、SS-FS、PLT、PLT/脾厚度和Child-Pugh评分五个无创指标的预测模型,预测肝硬化患者GOV的敏感性和特异性达96.5%和99.2%。刘芳等则以数个无创指标诊断172例乙肝后肝硬化患者的GOV程度及发生出血与否的最佳界值为基础,构建了一个包含LS-FS、SS-FS、门静脉宽度、脾静脉宽度和PLT五项无创指标总分15分的无创评分系统,以7分为界值,诊断GOV的敏感性和特异性分别为96%和85%。

 

3.优缺点:

 

TE是最早商业化的UE技术,有较多研究成果和数据支持,但由于原理和技术上的原因,缺点也较多:①探头不能同时进行二维超声成像,无法确定固定的ROI内是否为均匀的肝或脾实质,而没有其他组织;②失败率较高,文献报道TE测量LS和SS的失败率分别为18.9%[20]和14.6%,WFUMB指南建议TE检查应由一名固定的经过一定训练的操作者进行[7];③低频剪切波不能在液体中传播,所以TE对腹水患者的测量常受到影响;脂肪组织对低频剪切波有强烈的衰减作用,因此TE无法用于肥胖的患者;④标准探头较普通超声探头大,对肋间隙狭窄的患者通常不能很好地测量[21]。不过,经过技术的更新和发展,肥胖和肋间隙狭窄患者的问题现在已经能够通过更换大、小号探头的方式来解决。

 

二、PSWSM

 

1.基本原理:

 

与TE使用探头机械振动不同,PSWSM技术通过发出声辐射力脉冲在组织中传播来产生可供测量的剪切波,且能根据与TE类似的原理和方法获取ROI的弹性信息,测量结果可以用剪切波传播速度或杨氏模量两种形式来表示。使用PSWSM技术的超声系统主要有Siemens公司的声触诊组织量化(virtual touch quantification,VTQ)和Philips公司的剪切波组织定量(elastography point quantification,ElastPQ)。目前,在无创预测和评价GOV的研究中,大部分研究者使用的是VTQ。

 

2.在无创预测和评价GOV中的应用:

 

Morishita等使用VTQ对135例丙肝后肝硬化患者的肝脏硬度(下称LS-VTQ)进行测量和分析,结果发现,LS-VTQ预测丙肝后肝硬化患者GOV或HREV是否存在的准确性均高于PLT、FIB-4指数、APRI评分等血清学指标,以2.05 m/s为界值,诊断GOV的敏感性、特异性分别为83%和76%;以2.39 m/s为界值,诊断HREV的敏感性、特异性分别为81%和82%,阴性预测值为89%。

 

但在Ye等的研究中却发现,LS-VTQ与GOV的有无及GOV各等级间均无相关性,不能用于预测GOV,而使用VTQ测量的脾脏硬度(下称SS-VTQ)则能够预测乙肝后肝硬化患者GOV的存在,以3.16 m/s为界值,预测GOV的敏感性、特异性分别为84.1%、81.0%。Rizzo等的一项包含54例乙肝后肝硬化患者和63例健康对照者的研究证实了这一发现,研究结果显示,以3.1 m/s为界值,SS-VTQ诊断GOV的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为96.4%、88.5%、90%和96%,以SS-VTQ <3.1m/s作为排除GOV的标准,能使大约45%的新确诊乙肝后肝硬化患者避免胃镜检查。

 

类似于使用TE的研究,也有研究者在使用PSWSM时,将测得的硬度值与其他无创指标联合使用。Park等应用VTQ对291例代偿期肝硬化患者的LS-VTQ进行测量和分析,提出类似于LSPS的预测模型声辐射力脉冲-脾脏长径比血小板计数评分(acoustic radiation force impulse-spleen diameter to platelet ratio score,ASPS),计算公式为以剪切波传播速度表示的LS-VTQ与脾脏长径的乘积除以PLT,结果显示,ASPS预测代偿期肝硬化患者是否存在HREV的效果较好,在148例的验证组中,ASPS<2.83的阴性预测值为98.3%,ASPS>5.28的阳性预测值达100%。

 

3.优缺点:

 

相对于TE,PSWSM的优势明显:①探头能同时进行二维成像,可在二维图像上直视选取符合要求的ROI进行测量;②据Takuma等[26]报道,PSWSM测量LS和SS的失败率明显低于TE,仅约0.8%和4.5%,WFUMB指南也认为无需对PSWSM的操作者进行特殊的训练;③声辐射力脉冲能透过脂肪组织和液体传播,所以PSWSM能够应用于肥胖和腹水患者;④PSWSM使用标准大小的探头,对于肋间隙狭窄的患者也能很好地测量。PSWSM自身并没有很明显的缺点,不过相对于更新的SWSI,还是有着允许设置的ROI范围较小和不能实时显示弹性信息的不足。

 

三、其他UE技术

 

目前,除TE和PSWSM外,还有相对较少的研究者将其他UE应用于GOV的预测和评价。

 

Hirooka等使用属于SE的Hitachi公司的实时组织弹性成像(real-time tissue elastography,RTE)技术,以肝和脾与血管硬度比值的形式测量了270例慢性肝病患者的肝脏硬度比(liver stiffness ratio,LSR)和脾脏硬度比(spleen stiffness ratio,SSR),结果发现这两个半定量指标均能有效预测GOV的存在,其中SSR预测GOV的效果最好,界值8.24在包含210例患者的验证组中的敏感性和特异性分别为98%和93.8%。张敏等使用同样的技术对71例乙肝后肝硬化患者的肝脏进行检查,并获取了RTE技术独有的指标肝纤维化指数(liver fibrosis index,LFI),结果发现LFI与GOV分级呈正相关,LFI诊断乙肝后肝硬化患者2级以上GOV的ROC曲线下面积为0.902,取临界值2.56,敏感性和特异性分别为96%和72%。

 

在一项较新的研究里,Cassinotto等使用Supersonic Imagine公司的属于SWSI的剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)技术收集了401例肝硬化患者的肝脏和脾脏硬度信息(下称LS-SWE和SS-SWE),并使用FS收集了这些患者的LS-FS,计算了数个现有的GOV无创预测模型,经过比较,在这些指标和模型中,LS-SWE和SS-SWE预测肝硬化患者是否存在GOV的效果最好,而SS-SWE又略优于LS-SWE。不过研究还发现,测量SS-SWE时的失败率高达29.2%,高于测量LS-SWE时的6.2%,虽然两者的比值与前述PSWSM测量SS和LS的失败率比值(4.5%:0.8%)相当,但从整体上看,SWE的测量失败率还是明显高于PSWSM,WFUMB指南也建议应由经过训练、有经验的医师进行SWSI检查。

 

四、结语与展望

 

UE作为一种较新颖的超声成像技术,能无创地获取以往影像检查不能获得的组织弹性信息,相比原理类似的磁共振弹性成像,还有快速、价廉、便于动态随访的优点。目前,UE在浅表器官疾病的鉴别诊断、肝纤维化的监测和评估、局部心肌功能评价等方面的价值已被众多研究证实并逐步应用于临床。而将UE应用于无创预测和评价GOV方面,除前文所述技术本身的不足之外,当前研究存在的问题主要有:①研究仍较少,且相关的研究大部分是针对丙肝后肝硬化患者或是未分类的全体肝硬化患者的回顾性研究,研究对象也是以欧美人为主,针对国内较多的乙肝后肝硬化亚洲人患者,以及其他原因所致的肝硬化和其他人种的研究均相对较少,前瞻性多中心研究也还欠缺;②技术的应用价值不够明朗,相关研究应用较多的技术主要集中在FS和VTQ,应用其他技术的较少甚至没有,针对技术间比较的研究也并不多见;③部分结论还存在一些争议。总之,要将UE真正应用于GOV的无创预测和评价,还有许多空白亟待填补。但是,UE已经在许多方面显示出有效性和优越性,相信通过更多的深入研究,这些问题有望得到解决。

 

来源:中华超声影像学杂志2016年第25卷第9期

 

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