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结直肠癌肝转移精准治疗进展

肝转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一。约25%结直肠癌患者初诊时已发现肝转移,在疾病发展的过程中约50%患者最终发生肝转移。肝转移灶经手术切除后,部分患者预后获得明显改善。除治疗因素外,肿瘤生物学行为对疗效及预后的影响起着关键性的作用。 简要整理《中国肿瘤临床》杂志《结直肠癌肝转移(colorectal liver metastase,CRLM)精准治疗进展》综述,以飨读者。

 

一、CRLM寡转移分类

 

2016年版ESMO指南根据疾病特征维度将CRLM分成寡转移性疾病和广泛转移性疾病两类。寡转移定义为介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间的生物侵袭性较温和的中间状态,转移瘤数量有限且局限于一个器官。寡转移分类的提出带来治疗策略的更新,对于寡转移性疾病,应积极采取包括手术或非手术局部治疗方式,力求达到治愈性的无瘤状态(no evidence of disease,NED);但对于广泛性转移性疾病,其目标是要达到疾病的最大控制,限制扩大化的手术适应证。新分类标准更加突出射频消融、立体定向放射治疗及肝动脉灌注化疗等非手术局部治疗的重要性。

 

二、分子标记物检测的拓展

 

尽管越来越多的基因被证实与CRLM相关,但真正能够运用到临床的分子标记物仍十分有限。RAS突变患者接受抗EGFR靶向治疗已被证实无生存获益,即使是对抗EGFR靶向治疗相对敏感的RAS野生型患者,仍有近半数患者对治疗无效。寻找RAS以外的具有预后及疗效预测价值的分子标志物对CRLM精准治疗意义重大。

 

1.PIK3CA基因20外显子的突变意义


PIK3CA 20外显子突变是KRAS野生型转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)抗EGFR靶向治疗的潜在不良预后标志。在KRAS野生型的mCRC中,有3.2%~4.5%的患者发生PIK3CA 20外显子突变。因此,在检测RAS基因状态的同时加入PIK3CA 20外显子突变检测有助于进一步富集抗EGFR靶向治疗获益人群。

 

2.循环肿瘤细胞DNA的临床价值

 

研究发现循环肿瘤细胞DNA(ctDNA)水平与结直肠癌预后呈负相关,在mCRC更为明显。突变型ctDNA明显升高的患者,预后更差。Spindler等研究将配对的血浆ctDNA与肠癌组织的基因检测结果进行对比,发现KRAS基因状态一致性高达85%。在无法获取活检肿瘤组织的情况下,通过血液检测ctDNA的状态获取基因突变信息亦可行。由于ctDNA检测只需提供患者的血液,能实时反映肿瘤负荷水平及基因突变的动态变化,可作为抗肿瘤治疗疗效实时监测的有效手段;同时,ctDNA突变状态的变化也能为靶向药物的选择提供重要的依据。

 

3.扩大BRAF基因突变位点的检测意义

 

BRAF 15外显子V600E突变已证实是结直肠癌非常强的负性预后影响因子。然而,最新的研究发现BRAF密码子594、596突变患者比BRAF V600E突变患者预后更好。虽然突变率仅为1.6%,但具有这种新突变的肿瘤通常位于直肠,病理为非黏液腺癌,腹膜转移较少。扩大BRAF基因的突变检测位点,有利于进一步认识BRAF突变亚型的预后价值。

 

三、CRLM治疗方案的全程优化管理

 

1.初始可切除CRLM治疗顺序的优化

 

理论上,新辅助化疗能有效缩小肿瘤病灶,及早治疗微小转移,有助于判断肿瘤的生物学行为,筛选出治疗反应较差的患者,避免过度损毁性治。在治疗之初,首先应将患者根据预后风险分层,再决定治疗策略,对于低复发风险的患者,可以选择直接手术,而对于高复发风险者,可先完成新辅助化疗后再行手术治疗(表1)。

 

 

2.KRAS基因对肝切除术的疗效预测

 

部分肝转移灶经一系列新辅助治疗后,肝转移瘤显著缩小,随后进行肝切除术,可以获得根治机会。即使接受肝切除手术,仍有部分患者因术后肿瘤复发未能从中获益。越来越多研究提示,KRAS基因不仅可以预测抗EGFR靶向治疗的疗效,还可应用于评估CRLM患者行肝切除术的预后。

 

3.转化治疗敏感人群的选择

 

目前,RAS基因是否可作为贝伐单抗的疗效预测因子之一仍存在争议。为增强RAS突变型患者的临床疗效,2016版ESMO指南将3药化疗联合贝伐珠单抗作为RAS突变患者优先推荐的转化治疗方案。

 

4.最佳随访策略的应用

 

4.1  最佳随访间隔  结直肠癌肝转移灶即使完全切除(R0)后,仍有62%患者术后复发,其中75%患者集中在术后2年内复发,而肝内复发是最常见的复发形式之一。因此,肝内复发病灶的早期发现是术后随访的重要环节,目的是为了再次争取肝切除或局部治疗,改善预后。2016年版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐接受根治术达到NED的mCRC患者,影像学检查应比早期结肠癌患者更频繁。专家组推荐这些患者在结束辅助治疗的最初2年内每3~6个月行胸、腹、盆腔CT增强扫描1次,然后每6~12个月1次,共5年。

 

4.2  影像学检查的优化  2015年版NCCN指南并未将腹、盆增强MRI作为首选检查方法,仅在患者不能完成腹、盆CT时才推荐使用。

 

5.个体化综合治疗方案的制定

 

CRLM的综合治疗牵涉到多个临床学科,传统的“1对1”诊疗模式难以满足最优的治疗策略要求,多学科团队综合诊治模式(multidisciplinary team,MDT)是践行CRLM规范化诊疗的最佳模式。

 

四、结语

 

近年来,CRLM研究领域虽然已取得一定进展,但精准化进程仍存在一些亟待解决的难题:如新的疾病分类对于寡转移中转移瘤的数量仍未明确,是否以5个为标准,尚需进一步探讨;传统检查方法难以准确评估肿瘤的切除范围,重要器官的保护还有赖于精准外科技术的支持。医学图像三维重建可视化系统、手术导航系统、分子影像、医学3D打印技术和达芬奇机器人辅助手术有望克服传统外科手术的缺陷。目前,真正应用到临床的CRLM相关分子标记物仍十分有限,更多预后标记物及治疗靶点的临床应用价值有待进一步探索。

 

文章整理自《结直肠癌肝转移精准治疗进展》

作者:中山大学肿瘤防治中心结直肠科,华南肿瘤学国家重点实验室,肿瘤医学协同创新中心  彭健宏  潘志忠

文献来源:中国肿瘤临床,2016,43(24):1078-1082

 

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