肝上皮样血管内皮瘤影像学表现研究进展
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作者：徐亚丹 王文平 复旦大学附属中山医院超声科 上海市影像医学研究所
上皮样血管内皮瘤又称为上皮样细胞型血管内皮瘤，是一种罕见的间叶细胞来源的低度恶性肿瘤，以上皮样细胞和血管内皮组织来源为特征，具有多中心起源特点，即多个器官同时发生或相继出现病灶，且临床较难区分是多个原发灶还是转移灶。在1982年，Weiss等首次报道了一组富含上皮样细胞、树突状细胞的肿瘤，绝大多数起自中等直径或较大直径的静脉，并将其命名为上皮样血管内皮瘤，该病多发生于浅表软组织以及脑、肺、骨和小肠、四肢等，原发于肝脏者少见，在人群中发病率约为百万分之一。由于其罕见性，肝上皮样血管内皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）常误诊为肝血管瘤、原发性肝癌、胆管细胞癌、肝转移瘤或其他疾病，术前诊断符合率很低，Mehrabi等总结1984－2006年文献报道的434例患者中，大约60%~80%被误诊，Wang等报道的33例中仅有3例影像学诊断与病理诊断一致。目前也鲜见有HEHE各种影像表现的系统介绍，国内多为病例报道。本文回顾了近几年的文献报道，对HEHE影像学表现的特点研究进行简要概述。
一、HEHE的病因及临床特征
1984年Ishak等首先报道了HEHE，进展较缓慢，恶性程度介于肝血管瘤及肝血管肉瘤之间，总体转移率为27%~45%，最常见转移到肺脏、骨、腹膜、淋巴结。HEHE病因目前尚有争议，可能与口服避孕药、孕激素、HBV感染、肝移植、酗酒、氯乙烯接触史等因素有关，好发于30~40岁中年女性，男女比例约为2∶3，无特征性的临床表现，多以上腹部不适、黄疸或者右腹痛、胸闷等就诊，偶有患者出现类似Budd-Chiari综合征的表现，由于HEHE临床表现的不典型，大多数患者在体检中被发现。实验室检查亦未发现特异性指标，多数报道提示甲胎蛋白阴性，但是肝功能表现异常者较多见，Hsieh等多篇报道发现患者血清中碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素会有不同程度的升高。
二、HEHE的病理学特点
HEHE肿瘤组织呈灰白色或灰黄色，以少细胞纤维硬化区为中心，纤维硬化区可发生透明样变性，导致肿瘤细胞萎缩，有时可伴钙化、囊性变、出血、坏死、炎细胞浸润，外周为肿瘤细胞活跃的富细胞区，肿瘤组织内的纤维硬化区和富细胞区比例的多少决定了强化方式的不同。显微镜下，典型的肿瘤组织主要由圆形或不规则形的上皮样细胞及树突状细胞组成，形态不一，呈小细胞巢状或短索状不规则排列，胞质嗜酸性，核仁小且不明显，胞质内空腔形成，细胞核偏向一侧，类似印戒样细胞，少数肿瘤细胞胞质内可见红细胞，这种胞质内血管分化是HEHE的特征；肿瘤细胞易向肝窦和终末肝静脉内呈舌状浸润性生长，于终末肝静脉和小叶间静脉分支内形成瘤栓，进一步发生纤维化和玻璃样变，并可导致血管狭窄或闭塞；在超微结构上，可以看见特征性的Weibel-Palade小体。HEHE最终诊断必须通过免疫组织化学证实，提供瘤细胞呈内皮细胞分化的证据，至少表达FⅧ-RAg、CD34、CD3中的一种，反映了肿瘤的血管源性。另外有报道提示CD34较敏感，但特异性差，因此在诊断HEHE时需要将CD34、CD31、Vimentin及FⅧ-RAg一起作为首选抗体。
三、HEHE的影像学表现
在影像上，HEHE大体表现分为单结节型、多结节型、弥漫型。早期影像上多表现为单结节型，发展到一定阶段后成为多结节型，到后期则成为弥漫型，且病灶之间常常相互融合。在较大样本中如Wang等报道的33例以及Mehrabi等研究的306例中分别有66.6%及87%表现为多结节型，因此HEHE在影像上以多结节型最常见。
1．超声表现
实时灰阶超声具有经济、无创、简便、动态、可重复性高的优点，多切面的检查能够更好地显示肿瘤的形态特征，在早期筛查和发现肝占位中起着非常重要的作用。而超声造影作为一种较成熟的检查技术，为肝脏占位性病变的超声诊断开辟了全新的领域，它是在普通超声的基础上经静脉注射造影剂，通过超声造影谐波成像技术，可以更清楚地显示器官和肿瘤的血流灌注和微细血管网分布状况，增加图像的对比分辨率，并且可以实时动态连续评估肝脏占位性病变在不同的增强阶段中的肿瘤血供情况和增强表现，尤其是动态增强的早期（<25 s）在CT中往往被错过，但有时这个阶段可能会有关键的信息出现，对于早期增强的病变尤其重要。此外，超声检查时间短，无辐射，超声造影剂注射简单，仅停留于血管内，主要由肺脏排出，无肾毒性，可用于肾功能不全的患者，亦不会产生类似增强CT的碘过敏反应。缺点是易受运动和心跳的干扰，肠气和肋骨的影响也会降低病灶的检出率，对于<1 cm的微小病灶有时二维超声甚至是超声造影都难以发现。
在二维超声图像上，HEHE与肝的其他恶性肿瘤相似，绝大多数HEHE报道表现为肝内不规则实质占位，由于肿瘤细胞较大、间质黏液样变或玻璃样变，超声多显示为低回声团块，也有少数为等回声或高回声团块。病灶边界大多数欠清晰，且常位于肝右叶周边区域，部分可延伸至肝包膜，病灶中央可因出血坏死而呈现无回声区，约20%左右的患者可出现钙化，表现为低回声或者等回声的病灶周边可以伴有更低回声的"晕征"，出现概率不一。Schweitzer等所报道的7例患者中有3例出现此"晕征"，在Mehrabi等报道的80例患者中仅4例出现此"晕征"。HEHE在彩色多普勒血流显像方面研究报道较少，但其表现多样化，从无血流信号到点状或者线状彩色血流信号均可见，可测到动脉频谱，也可测及静脉频谱。
从增强强度上来说，大多数HEHE表现为轻度增强，等于甚至稍低于周围肝实质增强；从增强部位上看，小病灶（<2 cm）多为整体均匀增强，而较大病灶（>2 cm）多为周边增强伴中心部分不增强或低增强；从时相上观察，动脉期病灶可表现为未明显增强、缓慢增强或快速增强，以缓慢增强为最多见，在门脉期及延迟期快速减退表现为低回声改变。Dong等最近报道的25例HEHE患者中有18例在动脉期表现周边增强，7例表现为整体不均匀增强，25例在门脉期及延迟期全部快速减退呈低回声，即"快退"表现。
2．CT图像表现
CT技术具有良好的时间分辨率、空间分辨率和密度分辨率，检查时间快，缩短了患者的屏气时间，并减少了因运动或者心跳产生的伪影。CT增强扫描经静脉注入有机碘造影剂后再扫描，能更加清晰地显示病灶的性质及范围，更好地显示肿瘤的血供特性，弥补了由于病灶过深导致超声不能检测到血流信号的不足；另外，CT能够发现超声不能发现的一些位置较高接近膈顶且易受呼吸运动影响的隐匿性微小病灶，并可以对局部进行三维重建，提高了病灶的检出率和定性诊断的准确性。CT灌注在观察组织或器官形态学改变的同时关注组织器官的微循环状况，对病灶的血流动力学进行评估，甚至可以发现肝脏肿瘤的早期血流动力学改变。但是CT造影剂容易引起患者的不良反应并有辐射，对患者损伤较超声多，且不利于肾功能不全的患者。
早期HEHE表现为肝内单发低密度结节，病灶较小时（<2 cm）密度较均匀，病灶较大时（>2 cm）密度不均匀，有时低密度病灶周围可有更低密度环，有时低密度病灶内部可有更低密度的不规则区域，随着病情的进展，单发病灶可发展为多发病灶，且多发病灶有融合趋势，部分病灶可见钙化，且CT发现钙化的敏感性比超声高，病灶多位于肝脏表面近包膜下，肝包膜一般无膨隆甚至内缩，形成"包膜凹陷征"（capsular retraction sign），是HEHE较为特征性的表现，未受累的正常肝组织代偿性增大，"包膜收缩征"形成的机制有研究者认为是因为中心的纤维硬化区和黏液性、纤维性间质发生透明样变性坏死后塌陷，再加上肿瘤细胞纤维组织增生的牵拉和富细胞区肿瘤生长速度的不一致所导致的病灶各个方向增长程度的不一致等多个因素共同造成，但是此征并不仅仅出现于HEHE，胆管细胞癌、肝转移瘤等也可以出现。而原发性肝癌患者邻近肝包膜的病灶大多向外膨胀性生长，导致肝包膜突出于肝表面，借此可与原发性肝癌鉴别。
在CT增强上，典型的HEHE可以观察到具有提示诊断价值的"靶征"（target sign）及"晕征"（halo sign），并且该征在门脉期更加明显。"靶征"是指CT增强后病灶周边表现为高密度，病灶中心由于不增强而呈现低密度，形似靶状；部分病灶高密度边缘外可见另一低密度带，形成"晕征"。通过与病理对照，"靶征"内部低密度部分是与肿瘤中央的黏液软骨样或纤维素样硬化区而缺乏血供有关，周边高密度带则与病灶边缘肿瘤细胞密集分布及组织水肿相对应，其外侧又一低密度带则与病灶边缘和正常肝组织间的无血管区相对应。总结2005－2015年间文献报道关于HEHE在CT增强方面的病例数90例，从增强方式上分析，其中48例表现为动脉期至门脉期和延迟期持续强化或动脉期至延迟期增强强度未见明显改变；13例患者表现为从动脉期到门脉期渐进性增强，8例表现为全程未见明显强化；8例表现为动脉期增强，门脉期及延迟期减退；6例表现为动脉期轻度增强，门脉期及延迟期增强更明显；5例表现为动脉期未强化，门脉期及延迟期逐渐强化；1例表现为动脉期明显增强，门脉期及延迟期减退；1例仅表述为延迟性强化。综上所述，CT增强与超声增强方式不一致，大多数表现为门脉期及延迟期不减退或者缓慢减退且全程增强程度较轻；从增强部位上分析，其中53例病灶呈周边点状、结节状或环状强化，与病理上周边肿瘤活跃区对应；从典型征象出现频率上分析，59例出现"包膜回缩征"，24例出现"晕征"，15例出现"靶征"，提示"包膜回缩征"在HEHE中出现概率较高；此外，21例提示有向心性增强的表现，该增强方式结合典型的HEHE影像特征对诊断有一定的帮助。
有关CT灌注应用在HEHE的文献甚少，孙福荣等的研究结果显示肝脏肿瘤区域呈明显的高阻力、低灌注状态，病灶的血容量（BV）及血流量（BF）较正常区域明显下降，每100 g肿瘤组织BV、BF与正常肝组织相比明显降低，分别为正常组织的46%和30%，提示病变局部血供不佳，不利于肿瘤生长，这可能是HEHE呈低度恶性、慢性生发展过程的一个重要原因，此点可与血供丰富的原发性肝癌、肝脏转移肿瘤相鉴别。
3．磁共振（MRI）图像表现
近几年，随着MRI技术的快速发展，其硬件及软件不断更新，磁场强度的提高和多种线圈技术的突破，图像清晰度明显增高。相比于CT，MRI具有更高的软组织分辨率，多序列、多参数成像对于小病灶检出率高于CT，除钙化外，显示肿瘤结构更清晰；此外，MRI无放射性，增强扫描时所用的造影剂剂量较CT少，不易引起过敏反应，对患者可以进行多期动态扫描，从而对病灶的定性诊断更加准确，缺点是MRI扫描时间长，费用较昂贵，且部分患者内有金属支架等无法行MRI检查。
HEHE病灶较小时在T1WI上呈均匀低信号，界限尚清，病灶较大时表现为不均匀低信号，较小病灶在T2WI表现为均匀高信号，病灶较大时表现为不均匀高信号，肿瘤中心由于纤维化、透明样变等缺乏血供，所以较大病灶T1WI上低信号病灶内可见更低信号区，T2WI上高信号病灶内可见更高信号区，邻近肝包膜区亦可见"包膜凹陷征"。MRI增强方式与CT增强相似，但在显示典型的"靶征"及"晕征"方面较CT有明显优势。Mehrabi等对48例患者行MRI，其中，5例在T1WI中出现晕征，23例T2WI中出现，提示在MRI尤其是T2WI上发现"靶征"及"晕征"几率较大。HEHE一般易侵犯门静脉系统，围绕肝静脉、门静脉的分支生长，环绕生长的模式使早期血管未完全堵塞，增强扫描时特别是门脉期见病灶内有血管小分支穿行其中，形成所谓的"瘤内血管征"（tumor vessel sign），是肿瘤侵犯血管的早期表现，此血管征表现为血管柔软而自然变细，和正常血管走形类似，与常见的恶性肿瘤内血管截断和迂曲僵直有所不同。"棒棒糖征"（lollipop sign）是HEHE的另外一种典型表现，是肿瘤侵犯血管的晚期表现，在增强扫描时尤其是门脉期，可见正常肝静脉或（及）门静脉分支进入病灶边缘，并终止于病灶，其中，边缘强化而中心不强化的病灶中实体代表"棒棒糖"中的"糖果"，而肝静脉或门静脉行向病灶逐渐变细并终止于病灶边缘代表"棒棒糖"中的"棒子"，上述总结的90例患者中15例出现"棒棒糖征"，13例出现"瘤内血管征"，该表现亦可出现于CT上，但是在MRI更为清晰。
4．其他影像学表现
Mehrabi等的研究中有56例患者接受过选择性肝动脉血管造影（selective hepatic arteriography），结果发现从低灌注到高灌注均有，并不具有特异性。18例患者做过单光子发射计算机断层显像（SPECT/CT）检查，78%的患者表现为低摄取，病灶区域是低灌注的而正常区域的血流是增多的，有些学者提出假设可能是因为肿瘤依靠门静脉分支的血液分流供血，因此流速降低。正电子发射计算机断层显像（PET/CT）上氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢可以轻度增高，也可以明显增高，有文献报道6例患者60个病灶中有40个病灶代谢表现为不同程度的高于周围肝组织，20个病灶与周围肝组织相似，但没有低于周围肝实质的病灶，且表明病灶大小与最大标准摄取率无关。关于HEHE在SPECT/CT、PET/CT中的表现文献报道较少，有待进一步大数据研究。
四、鉴别诊断
1．肝血管瘤：
典型的肝血管瘤在超声上表现为高回声团块，边界清晰，内部呈网格状，且在MRI的T2像上表现为明显高信号，与周围肝实质反差大，呈"灯泡征"。增强方式上，肝血管瘤超声造影、CT增强、MRI增强表现大体一致，动脉期或门脉早期呈周边结节状或环状增强，增强程度与主动脉一致，由周围向中央逐渐填充，呈渐进性、向心性强化，可完全填充，在门脉期及延迟期减退不明显；此外，与HEHE相比较，肝血管瘤没有周边生长的特点，较少钙化，且一般不会互相融合，无"肝包膜凹陷征"、"晕征"、"靶征"、"瘤内血管征"、"棒棒糖征"；不典型肝血管瘤与HEHE鉴别较难，仅可提示诊断，最终还需依靠病理。
2．肝血管肉瘤：
恶性程度极高，多见于老年男性，常有明显的恶性临床体征，肿瘤容易发生变性、出血、坏死，回声/密度/信号多为混杂，钙化少见，典型的肝血管肉瘤强化特征为动脉期周边部和中心出现不均匀强化，程度低于主动脉，强化形态多样，可呈环状、结节状、团片状，门脉期持续填充式强化，此时程度高于肝实质，尤其是当出现肿瘤中心区条索状或结节状明显强化更有代表性，此外，肝血管肉瘤一般无"棒棒糖征"或"瘤内血管征"。单纯从影像上肝血管肉瘤与HEHE鉴别困难。
五、展望
目前，影像学检查是肝脏疾病最为重要的检查之一。HEHE的影像学表现研究现在尚处于探索阶段，随着影像技术的不断进展，HEHE作为一种罕见的血管来源低中度恶性肿瘤被越来越多地发现和认识，这必将对提高疾病的诊断和治疗水平具有重要意义。
来源：中华超声影像学杂志2016年11月第25卷第11期