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出血风险患者血液透析期间的抗凝治疗

血液透析是尿毒症患者治疗的重要手段之一,而有效的抗凝是保证治疗顺利进行的前提。抗凝药使用不足会引起血液透析器凝血,降低治疗效果,增加治疗费用,影响患者的预后。长期血液透析尿毒症患者由于体内凝血与抗凝机制紊乱,合并出血倾向发生率较高,但又必须进行肾脏替代治疗以挽救生命,此期间血液净化抗凝方式的选择尤为重要。近些年,新型抗凝药和治疗方案的涌现使出血倾向不再被列为绝对禁忌证。本文对此进行综述,旨在为血液透析患者抗凝剂的临床应用提供参考和建议。


尿毒症患者出血的发生机制


尿毒症患者出血的发生机制有:


(1)血小板因素:尿毒症患者血小板数量及功能发生异常,致使血小板-血小板和血小板-血管壁的相互作用发生障碍,出现凝血异常。

(2)贫血因素:在血液循环中,红细胞一方面通过驱动血小板由轴流向管壁靠近,增加血小板与血管壁的接触;另一方面通过释放ADP和灭活PGI2增加血小板的功能。

(3)透析因素:透析时,血液与透析器纤维膜接触,激活血小板,使血小板衰竭和功能障碍。

(4)药物因素:如内酰胺类抗生素,通过干扰血小板膜功能和干扰ADP受体提高尿毒症患者出血风险,当然这和用药的剂量、持续的时间密切相关,停药后可逆。


尿毒症患者出血的表现


出血是血液透析患者一种常见而严重的并发症。其中最常见的出血是皮肤点状出血及动静脉瘘穿刺部位或临时静脉通路穿刺部位瘀斑。另外,高达三分之一的尿毒症患者并发胃肠道出血。


出血的原因通常是消化性溃疡、出血性胃炎、十二指肠炎、鼻炎、胃毛细血管扩张症。其他出血并发症包括自发性硬膜下血肿、腹膜后出血、肝被膜下血肿、眼内出血、心包填塞、出血性心包炎等。


出血风险患者抗凝治疗


肝素化法


肝素化法包括体外肝素化法、小剂量肝素化法、低分子肝素抗凝法,其中体外肝素化法因局部肝素化技术复杂,在透析结束数小时后可能出现抗凝反跳现象及鱼精蛋白的不良反应,已逐渐被淘汰;小剂量肝素化法仅适于轻、中度出血危险患者,且体外循环凝血发生率高,操作繁琐;低分子肝素并不能完全排除引起或加重出血的可能,对于重要脏器出血或严重出血的患者仍应避免使用低分子肝素抗凝。


盐水冲洗法无肝素透析


无肝素或间歇性无抗凝剂生理盐水冲洗法在血液透析患者和有出血风险的透析患者是安全的。在透析前、透析中、透析后,无肝素抗凝对APTT值影响均不大,并且无出血加重或新的出血事件发生。但其并不能减轻血凝块的形成,在透析过程中一旦血凝块形成就会导致有效循环血量减少,同时,透析器凝血检测和血液系统检测及Kt/V值表现出低效率透析。整个透析过程中不使用任何抗凝剂的目的是尽量减少因使用抗凝剂造成出血风险增加。但是有出血风险的患者常出现弥漫性血管内凝血(DIC)状态,这种患者同时存在易凝血和易出血倾向,在无抗凝治疗中极易出现管路凝血堵塞,造成凝血因子和血小板更多消耗,反而增加出血风险。无肝素抗凝透析过程中,因严重的血栓形成,透析可被提前终止。研究证明,基于标准的间歇性生理盐水冲洗法(ISF),添加一个小剂量阿加曲班(浓度为0.1 mg/ml)在预防血栓形成中有很好的效率。


阿加曲班


阿加曲班是一种具有特定抗血栓活性的L-精氨酸小分子物质,是一个直接凝血酶抑制剂,无需其他辅助因子来发挥其抗血栓作用,不会诱发抗体形成。因此,它作为一种替代肝素(尤其是抗凝血酶III缺乏)的抗凝剂被广泛用于临床。由于其选择性抑制机制,阿加曲班与循环中的凝血酶可逆性结合,其半衰期较短,约为40 min,之后快速恢复血液循环止血功能。阿加曲班有利的药代动力学特征使其可用于有出血风险的血液透析患者的抗凝治疗。然而已经发现阿加曲班增加APTT的作用呈剂量依赖性,此种抗凝剂是否适合有出血风险的血液透析患者仍需进一步研究。


局部枸橼酸抗凝技术


局部枸橼酸抗凝技术是将患者的血液引出体外,在体外循环的动脉端输入浓度为4%的枸橼酸钠溶液或枸橼酸葡萄糖A溶液(ACD-A)抗凝。透析液为无钙透析液,枸橼酸根与血液中的钙离子络合形成难解离的可溶性枸橼酸钙,通过降低体外循环中的游离钙离子阻止凝血酶原转化为凝血酶,并影响凝血过程中的诸多环节,从而起到体外抗凝的效果。在血液回到体内前持续注入葡萄糖酸钙或氯化钙溶液,以保证钙离子平衡,从而恢复正常的凝血功能。最主要的并发症是低钙血症,表现为感觉异常(如口周及面部的麻木感),严重的可出现手足抽搐、喉喘鸣和惊厥,心血管早期表现为Q-T间期延长,严重时出现低血压及心脏抑制等表现,应调小枸橼酸钠或加快钙剂输注速度。


有出血风险的患者,需不断地从体外补充钙离子,从而使其应用受到一定限制。新型抗凝剂枸橼酸二乙酯可与钙离子结合,降低血液中钙离子浓度,抑制凝血酶原转化为凝血酶,从而达到抗凝作用。其与钙离子结合的稳定性差,既可作为抗凝剂又可避免低钙血症的发生。枸橼酸二乙酯作为一种新的潜在的抗凝剂,与常规抗凝剂枸橼酸钠相比与钙离子结合能力较弱,但解离钙离子能力强,因此无需补充钙离子。但枸橼酸二酯与钙离子的具体反应机制及影响因素仍需进一步研究。


小结


抗凝效果是血液净化能否持续进行的关键,抗凝方法的选择应根据患者的凝血情况、透析中心技术、护理的可操作性、是否易于监测等综合确定。在我国,血液透析抗凝治疗方案多为经验性,缺乏标准化治疗方案。以上介绍的这些方法在有出血倾向患者的血液透析抗凝中各有其临床应用价值,但也有一定的局限性和并发症。目前,对于有出血倾向的血液透析患者,临床上多采用阿加曲班及枸橼酸钠抗凝,如何做到既充分透析,又不加重或诱发出血,还需要血液净化工作者不断寻找新的更理想的抗凝方法。


国际移植与血液净化杂志,2016,14( 4 ): 4-6. 

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