J CLIN INVEST:AKT介导的组蛋白甲基转移酶WHSC1稳态促进前列腺癌转移
前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤,发病率随年龄而增长。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的丧失和PI3K / AKT信号通路的激活是前列腺癌(PCa)的标志。然而,单独的这些改变不足以使细胞获得转移性状。目前的研究表明,PTEN是前列腺癌中最为广泛突变的抑癌基因,约有20%~40%的原发性前列腺癌具有PTEN基因表达的下降,更为重要的是约70%的转移性前列腺癌病人呈现PTEN的缺失或者PI3K/AKT信号通路的异常激活。同时,目前采用的血清前列腺特异性抗原(PSA)检测,并不能准确区分“高危害”与“非转移休眠性”(Indolent)前列腺癌。因而造成我们不能对于高危病人做出早期发现和干预;而相反对于Indolent前列腺患者的过度诊断和治疗目前也亟待解决。
研究人员利用遗传小鼠模型证明组蛋白甲基转移酶WHSC1(Wolf-Hirschhorn syndrome
candidate 1)可以促进前列腺癌细胞远端转移。WHSC1作为组蛋白甲基转移酶可以通过调节gene body区组蛋白H3K36me2甲基化水平进而调控某些基因的表达。从分子机理上来讲,该研究揭示了AKT直接磷酸化WHSC1-S172位点,阻止WHSC1被CRL4(Cdt2)E3泛素化降解。前列腺癌中WHSC1的升高,一方面可以通过AKT-WHSC1-mTORC2正反馈回路,激活AKT信号;另一方面,WHSC1正向调控Rac1转录,促进前列腺癌细胞的迁移和侵袭。
研究表明,表观调控因子WHSC1与细胞内关键信号分子CRL4(Cdt2)、AKT、Rictor、Rac1作用并促进前列腺癌转移的机理,研究结果也为临床诊断和治疗提供了新的靶点。
参阅文献:
Ni Li, Wei Xue, Jun Qin. et al. AKT-mediated
stabilization of histone methyltransferase WHSC1 promotes prostate cancer
metastasis. J CLIN INVEST 2017.