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Nature:高精尖中心李海涛团队《自然》发表合作论文助力白血病研究

2017 年 3 月 9 日,国际学术期刊《自然》正式发表了清华大学医学院基础医学系、北京结构生物学高精尖创新中心(清华)李海涛课题组参与合作的题为“ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia”(ENL YEATS 结构域关联组蛋白乙酰化至急性髓样白血病致癌基因表达)的研究论文。该论文发现一种酰基化阅读器(reader)蛋白 ENL 是驱动急性白血病发生的关键因子,并首次证明 ENL 的 YEATS 阅读器结构域是一类重要的治疗急性白血病的药物靶标。

YEATS(由 YAF9,ENL,AF9,TAF14,SAS5 首字母命名)结构域家族蛋白是一类进化上保守的重要核内调控因子,其氨基端均含有一个 YEATS 结构域。YEATS 家族成员可形成多种重要复合物参与转录调控、组蛋白修饰、组蛋白沉积、染色质重塑等过程。AF9 和 ENL 是混合谱系白血病(Mixed lineage leukemia, MLL)染色体异位发生基因融合的常见伙伴基因,由此引发的白血病在幼儿病患中很常见且比较恶性,预后效果较差。长期以来,对于 MLL 白血病机理的研究一直聚焦在 MLL-AF9/ENL 等融合蛋白上,但由于 YEATS 结构域未参与基因融合,有关 YEATS 功能的研究一直未受到重视,其在白血病过程中是否发挥重要功能并不清楚。此外,外显子组测序在肾母细胞瘤(Wilms tumor)、乳腺癌、肺癌等病患样本中发现了多种类型的 YEATS 结构域基因突变,相关分子病理机制研究尚有待开展。




发表在《自然》上的论文首次揭示 ENL 在急性白血病发生和维持中的驱动性作用。首先,通过 CRISPR-Cas9 敲除 AF9 或 ENL 进行负筛选竞争生长实验,发现 ENL 缺失后,许多 MLL 型、甚至非 MLL 型白血病细胞系的细胞生长受到抑制并开始分化,但不影响其他类型细胞如 HeLa,U2OS 等的生长。进一步基因表达谱和 ChIP-seq 分析发现 ENL 可以上调一组白血病相关靶基因表达,其中 ENL 定位于致癌靶基因启动子区域,并导致 RNA Pol II 显着富集。通过生化分析和晶体结构解析,李海涛课题组在 2.7 埃分辨率水平阐释了 ENL 蛋白 YEATS 结构域特异识别组蛋白 H3 赖氨酸 27 位乙酰化(H3K27ac)的分子机制。研究发现,ENL YEATS 具有类似于免疫球蛋白家族的八链β三明治骨架,对乙酰化赖氨酸的特异识别由一种疏水的、丝氨酸内衬的三明治芳香笼口袋实现,介由拉力氢键、芳香 -π和碳氢 -π等相互作用强化,实现对乙酰化修饰类型的特异性识别。进一步通过敲除 ENL 后过表达野生型 ENL 及阅读器口袋突变体,发现突变体无法挽救白血病细胞的生长抑制。进一步通过敲除 ENL 后过表达野生型 ENL 及阅读器突变体,发现突变体无法挽救白血病细胞的生长抑制。如果用 BRD4 抑制剂 JQ1 处理细胞同时敲掉 ENL,细胞生长将会受到更大程度的抑制。类似的疗效在小鼠白血病疾病模型中也被观察到,提示 ENL 的 YEATS 结构域是治疗急性白血病的新型药物靶标,并且可以与 BRD4 等联合靶向,为 MLL 白血病等复杂疾病的治疗提供新思路。

本论文是美国 MD Anderson 癌症中心石晓冰实验室、纪念斯隆凯特琳癌症中心 / 哈佛医学院 Scott Armstrong 实验室、洛克菲勒大学 David Allis 实验室及清华大学医学院李海涛实验室的通力合作成果。David Allis 和 Scott Armstrong 实验室联合博士后万里玲博士(清华大学生科院 2004 级本科)、石晓冰实验室闻虹博士及李海涛实验室李元元博士为本文共同第一作者;石晓冰、Scott Armstrong 及 David Allis 为共同通讯作者,李海涛为共同资深作者。

值得一提的是,高精尖中心卓越学者李元元博士于 2014-2017 期间,先后以一作、共一作身份发表《自然》两篇、《细胞》一篇,和《分子细胞》两篇,做出了 YEATS 结构域酰基化识别以及 ZMYND11 组蛋白变体甲基化识别等一系列原创性发现。因为在表观遗传学领域的突出贡献,李元元博士于 2016 年 3 月荣获国际 JBC/Herb Tabor 青年研究员奖。

本工作得到科技部重点研发计划、北京市结构生物学高精尖创新中心(清华)、清华 - 北大生命科学联合中心等资助。仪器设备使用得到“凤凰工程”蛋白质基础设施(清华)支持,衍射数据收集得到上海同步辐射光源 BL17U1 线站的大力支持与协助。

参阅文献:
Liling Wan,Hong Wen,Yuanyuan Li,Jie Lyu,et al.ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia.Nature 543, 265–269 (09 March 2017)

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