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问答总结:临床常用他汀类药物的异同

他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块,目前已成为抗动脉粥样硬化,降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀,普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒代他汀以及匹伐他汀。

他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸,都具有相同的共性,如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基,故每个他汀类药又具有独特的异质性(个性): 如药效学的强度(降脂效价)、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。

是否为天然产物

他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物。

1. 天然化合物

洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀是通过发酵方法从土曲霉培养液中分离得到的天然化合物。

2. 人工合成化合物

氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀为人工半合成或全合成的化合物。

水溶性与脂溶性

亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要,而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等(包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等),也就可能存在更多的肌肉安全性问题。

他汀类药物是水溶性还是脂溶性 ,是由它们的油水分配系数或辛醇/水分配系数 ,他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊,而理想的分配系数应是中性,即不太疏水性也不太亲水性。

他汀类药物亲脂性顺序依次为

西立伐他汀> 辛伐他汀> 洛伐他汀> 氟伐他汀> 阿托伐他汀> 瑞舒伐他汀> 普伐他汀

两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织; 而亲水性他汀类药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等。

表 1 为6 种他汀类药的油水分配系数及亲脂/亲水性

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注:Log D 表示在生理条件 ( pH = 7. 4) 药物在血清中的分配系数

药动学

表 2 为7 种他汀类药物的药代动力学

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普伐他汀除具有良好的药动学特性

1. 是天然水溶性他汀,很少能透过血-脑脊液屏障,因而中枢神经系统不良反应极低;

2. 血浆蛋白结合率低,可与华法林、地高辛等高蛋白结合药物联合使用;

3. 是唯一不主要依赖细胞色素 P450 酶系代谢的他汀,可与大量与 P450 酶系相关的药物合用,而不会产生相互作用。如红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、环孢素、免疫抑制剂等;

4. 循环中无活性代谢产物,进一步减少其全身副反应。

另外,亚洲人群心血管疾病一级预防的 MEGA 研究表明,非强化剂量的普伐他汀即能有效降低亚洲人群心脑血管事件,且安全性高于其他他汀,老年高危患者一般同时服用多种药物,因而普伐他汀特别适用于老年人群。

他汀类药物主要作用于胆固醇合成的限速酶,而肝脏合成胆固醇往往在夜间,一般的他汀类药物半衰期较短,所以一般要求在临睡前服用,而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀因具有较长的半衰期及较好的降脂疗效,可于一天内任意固定时间服用。

食物可促进洛伐他汀及辛伐他汀的吸收,最好晚餐时服用;对其他药物并无明显影响。

表 3为食物对药物的影响

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药效学

美国血脂新指南将他汀类药物治疗按强度分为三类:

1. 降低 LDL-C 水平<30% 称为低强度

2. 降低 LDL-C 水平 30%~50% 称为中强度

3. 降低 LDL-C 水平>50% 称为高强度

若要降低 LDL-C 水平>50%,指南只推荐阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此,这两种药物也称为强效他汀。

表 4 不同降脂水平不同药物剂量

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虽然常用的 7 个他汀类药物都具有降脂作用,但由于它们化学结构功能团的不同,其适应证也有差别。

美国食品药品管理局 ( FDA) 批准 7 种他汀类药的适应证就各不相同,(见下表「√」表示可于相应疾病的治疗)。2007 年 3 月 8 日 FDA 又一次批准阿托伐他汀 的 5 个新增适应证: 非致死性心脏病发作、致死性与非致死性卒中、住院心力衰竭患者、某些心脏手术以及心脏病的胸痛。此外,2010 年 6 月 29 日,国家食品药品监督管理局 ( SFDA) 亦批准了阿托伐他汀直接治疗冠心病的新适应证。

适应证

表 5为FDA 批准的 7 种他汀类药适应证比较

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肝脏安全性

所有他汀类药物治疗均可引起肝酶升高,发生率不到 1%,单纯肝酶升高不代表肝损伤。与他汀治疗相关的肝功能衰竭病例罕见,因此不建议常规定期检测肝酶。转氨酶< 3×ULN 的升高不应视为他汀治疗的禁忌证。如果转氨酶> 3×ULN,应停用他汀,待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗。非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌证。

肌肉安全性

不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别,但总体发生率低 [。无症状的轻度肌酸激酶(CK)升高常见,因此,服用他汀后不建议常规监测 CK 水平,除非患者出现肌肉症状,如肌痛、肌无力等。一旦患者出现肌肉症状并伴 CK > 5×ULN(upper limits of normal,正常上限),应停止他汀类药物治疗。

FDA 对 2005 年 1 月 7 日至 2011 年 3 月 31 日不良反应事件数据库中他汀类药物相关的肌肉不良反应进行了分析。结果表明,瑞舒伐他汀肌肉不良反应明显高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐他汀与洛伐他汀肌肉不良反应为最低。

6 种他汀类药物肌肉事件发生率从高到低依次为

瑞舒伐他汀> 氟伐他汀> 阿托伐他汀> 辛伐他汀> 普伐他汀> 洛伐他汀

肾脏安全性

他汀在肾脏安全性方面存在异质性。肾功能良好的患者使用他汀是安全的。估算肾小球滤过率(eGFR)< 30 mL/(min·1.73 m2)的患者瑞舒伐他汀禁用,严重肾功能不全禁用氟伐他汀;使用阿托伐他汀不需调整剂量,其它均需调整剂量。

瑞舒伐他汀发生肾毒性源于化学结构式中的磺酰胺基团,同时由于瑞舒伐他汀的种族差异,FDA 批准瑞舒伐他汀最大日剂量为 40 mg,而 CFDA 批准其最大日剂量为 20 mg。

药物相互作用

临床上使用他汀类药物的患者多数联合使用其他药物,而他汀类经过 CYP450 进行代谢,临床上易于发生药物间的相互作用,从而导致严重后果;普伐他汀及匹伐他汀这两种药物几乎不经 CYP450 代谢,对需经肝脏代谢的药物影响较小。

洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀需经 P450 3A4 代谢,和 CYP 3A4 强抑制剂(红霉素、克拉霉素、伊曲康唑等)联用时,注意调整药物剂量,避免发生肌溶解和急性肾功能衰竭。

葡萄柚汁影响

葡萄柚汁含有抑制细胞色素 P450 3A4 的成分,能够增加细胞色素 P450 3A4 代谢的药物的血药浓度。服用洛伐他汀和阿托伐他汀时,避免饮用葡萄柚汁。常规饮用量(250 mL)葡萄柚汁对其它他汀类药物影响较小,无临床意义。

参考文章

1. 中国医师药师临床用药指南.第2版

2. 马丁代尔药物大典.第37版

3. 新编药物学.第17版

4. 孙忠实. 关于他汀类药若干争议的思考:从临床药理学角度诠释. 中国医院用药评价与分析. 2014. 14(2): 97-99.

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