IBD 学术论坛：陈旻湖教授谈炎症性肠病研究进展

2017 西安杨森 IBD 学术论坛」于 2017 年 3 月 3 日-4 日在西安召开。此次大会向全国征集 IBD 相关的基础、临床研究，共收到了来自全国 67 家医院的 172 篇投稿，141 篇 Poster。会议内容涉及 IBD 相关的「基础科学」、「疾病评估与监测」、「生物制剂治疗」、「复杂问题处理」等 8 个专题板块，包括 11 位专家主题演讲，23 个口头研究报告，9 个视频 Digital Oral Presentation。

会议期间，来自中山医科大学第一附属医院的陈旻湖教授就「炎症性肠病的研究进展」作了精彩报告，简明扼要地归纳了近几年来国际上 IBD 基础与临床方面的最新研究进展。

遗传学

目前，通过对全基因组进行关联分析（GWAS），共筛选出 200 多个与 IBD 相关的风险位点。在此基础上，通过表达数量性状基因座（eQTL）等方法，确定了IBD 致病基因 20 余个，包括 NOD2、CARD9、IL23R、ATG16L1、IRGM 等。再经过靶向测序、精细定位等方法，发现了 20 多类相关基因变异。

研究提示，遗传易感位点中的基因与 IBD 致病免疫机制密切相关。这些基因涉及上皮屏障、粘膜免疫、自噬、凋亡、T 细胞与 B 细胞功能调节等各个环节。

遗传学研究也为 IBD 的治疗提供了新思路。例如，相关易感位点涉及 TNF、IL-12、IL-23 等信号通路，提示临床上可能以此做为 IBD 治疗的新靶点。

近2年来，遗传学研究还首次发现了与 IBD 预后相关的 4 个基因位点，分别位于 6 号、7 号及 X 染色体上。IBD预后不佳的定义是：易复发，对治疗反应不良，需使用2种或以上免疫调节剂或需要2次或以上的手术治疗。

肠道微生态

IBD 与肠道微生态密不可分。通常认为，由于免疫系统对肠道菌群的异常应答，引发一系列炎症事件，损伤肠壁，破坏肠黏膜屏障，导致 IBD 发生。IBD 患者常有肠道菌群失调，包括微生物组分的改变（如多样性下降、拟杆菌及硬壁菌减少、梭样杆菌的出现等），以及微生物代谢功能改变（短链脂肪酸下降、丁酸下降、氧化应激增加等）。 

正常情况下肠道微生物与粘膜免疫处于一种「稳态」中，当「稳态」失衡后易导致 IBD。肠道微生态、粘膜免疫及外界因素（饮食）三者与疾病的发生均有相关性，且三者相互作用，形成复杂的三角关系（图 1）。

 

图1 饮食、肠道菌群及免疫三者的相互作用

IBD 的新分型

传统上，IBD 一直分为溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）两种类型。但随着近年来 IBD 相关遗传学、肠道微生态、血清学抗体、对治疗的反应等研究进展，越来越多的证据显示结肠型 CD 可能是 IBD 的一类独特表型。有学者甚至建议将 IBD 分为 5 类：UC、结肠 CD、回肠 CD（3 个独立亚型）及 IBD 未定型、回结肠 CD（2 个中间亚型）。

治疗进展

欧洲 1 项研究表明，回肠末端局限性 CD 手术治疗后 1 年生存质量与英夫利昔单抗（ IFX） 治疗相比无差异，且费用仅为后者一半左右。提示常规治疗效果不佳的回肠末端局限性病变者，腹腔镜下局部切除可作为一种治疗选择。

欧洲另 2 项研究提示，自体脂肪来源间充质干细胞 (eASC) 治疗 CD 复杂性肛瘘以及干细胞注射治疗难治性 CD 肛周病变安全有效，值得进一步关注。

一批新的生物制剂及口服小分子药正在研制中，其靶分子多为参与肠道淋巴细胞功能调节的白介素分子、细胞表面整合蛋白分子及信号转导分子等。如 Vedolizumab、PF-04236921、Tofacitinib 等。其中多数已进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验，少数已获批进入临床应用。

Coskun M et al.Trends Pharmacol Sci. 2017 Feb;38(2):127-142

粪菌移植

粪菌移植（FMT）治疗 IBD 的原理在于恢复肠道微生态与肠粘膜免疫的「稳态」，是目前的研究热点之一。但目前由于证据等级低，该疗法目前仅应用于科研机构。此外，还存在副作用较大，可能需要长期、多次移植，需要考虑供体变异等缺点。

FMT 治疗 IBD 合并复发艰难梭菌感染的证据级别中等，中重度 IBD 合并复发或难治性艰难梭菌感染可以考虑 FMT，但仍需慎重选择适应症。

 

最后，陈教授展望了未来 FMT 治疗 IBD 研究的方向。分为三个方面，包括移植前的供体选择、粪便准备、受体选择；移植时机选择、移植方式、移植成分的确定；以及明确移植后的长期疗效及安全性。