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浅谈│B细胞幼淋巴细胞白血病的诊断

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B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)是一类罕见的成熟B淋巴细胞肿瘤,约占淋巴细胞白血病的1%,最初作为慢性淋巴细胞白血病(CLL)的一个类型,但随后在2008 WHO和2016 WHO中归为一种独立的成熟B细胞肿瘤。中位年龄为70岁。

 

细胞遗传学分子生物学

 

多数患者白细胞计数>100 x 109/L,70%的患者会有贫血和血小板减少。此类患者外周血中淋巴细胞增多,其中幼淋巴细胞比例超过55%。

 

典型免疫表型为:膜表面免疫球蛋白(Smlg)强阳性(IgM或IgD),CD19、CD20、CD22、CD24、CD79b、FMc7等B细胞抗原至少1项以上阳性,CD10常阴性,仅20%~25%的患者CD23阳性,约30%表现为CD5阳性,而且CD5、Smlg在t(11;14)+患者中强阳性表达。

 

形态学检查和流失细胞术是诊断B-PLL的重要手段,PL免疫表型特征为SmlgM强阳性有或无SmlgD、CD19、CD20、CD22、HLA-DR、CD79b、FMc7以及克隆型lg轻链表达,但无CD5和CD23表达。

 

一项小型研究(11例B-PLL)患者首次检测到IGHV突变,但在随后的一系列研究中,46~53%的患者未检测到IGHV突变。不像CLL,B-PLL的不良遗传学特征对总生存预后无显著影响,但仍需进一步研究证实。

 

目前只报道了少量B-PLL的细胞遗传学研究,尚未发现遗传学特征。但研究资料显示,(del) RB1比(del) D13S25更常见,大多数研究病例中可发现MYC畸变,如t(8;14)(q24.1;q32)◊MYC/IGH或t [2, 8] (p11;q24)◊MYC/IGK 和(8;22)(q24;q11)◊MYC/IGL,并且有10例患者中检测到C-MYC过表达。这些研究数据暗示,C-MYC可能对B-PLL的发病具有重要作用。

 

基因表达谱已确定了B-PLL作为独立于CLL/PLL的一种类型,根据2008和2016 WHO分类,伴t(11;14)的B-PLL归为MCL。研究人员对13例B-PLL与27例未经治CLL和28例未经治MCL进行了比较,发现B-PLL的基因表达谱与CLL大不相同,而与MCL非常接近。有趣的是,CCND1基因的表达在t(11;14)阳性和t(11;14)阴性的B-PLL患者中非常不同。另外,研究人员识别出三个亚组:CLL样B-PLL和白血病样MCL样B-PLL——生存期较长,以及结节性MCL样B-PLL——生存期较短。

 

临床表现

 

B-PLL的临床表现大多呈侵袭性,患者就诊时多处于进展期,有B症状、进行性脾肿大,可有轻度淋巴结肿大,主要累及血液、骨髓、脾脏;很少累及中枢神经系统。 

 

鉴别诊断

 

需与慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、毛细胞白血病(HCL)等疾病鉴别。

 

CLL

 

两者均以老年人居多,均有脾大及外周血淋巴细胞明显增高。主要鉴别点:①CLL大多病情进展缓慢,病程可长达数年甚至10余年以上,而PLL病情呈进展性,治疗反应差,生存期短;②B-PLL的白细胞增高幅度远高于CLL,多数患者的白细胞>100×109/L;③B-PL的淋巴细胞带清晰核仁,而CL为成熟的小淋巴细胞,无核仁。

 

此外,10%的B-CLL白血病细胞呈混合性,以小淋巴细胞为主,但尚有约10%的淋巴细胞为幼稚型,有核仁,称为CLL/PLL。80%的CLL/PLL的幼稚淋巴细胞比例稳定,临床表现、免疫表型、病程及生存期和典型的CLL无差异。此外,20%的CLL/PLL在病程中可转化为典型的B-PLL,转化后平均生存期仅9个月,根据临床表现及免疫表型,可与B-PLL区分。转化型CLL/PLL,根据转化前存在典型的CLL临床及免疫表型特点,也可与B-PLL鉴别。

 

T-PLL

 

形态学上两者难以区分,B幼淋巴细胞通常体积较大,而T幼淋巴细胞可能会出现特征性的胞质突起或空泡。T-PLL亦可出现小细胞(核仁不明显)和脑状(胞核不规则和折叠)变异, 其他标本的组织学可能对诊断有一定帮助,如骨髓,淋巴结,脾脏和皮肤,但关键信息仍来自于对患者外周血淋巴细胞的分析。

 

另外,免疫表型较易于鉴别这两类亚型。对于T-PLL,通过流式细胞术可确定一个后胸腺T 细胞群(TdT-,CD1A-,CD5+,CD2+,CD7+),大部分病例CD4阳性,25%的病例CD4和CD8 双表达,仅有少数病例单独表达CD8。胞浆CD3通常阳性,而胞膜弱表达或阴性。自然杀伤细胞和胞质颗粒标记总为阴性。典型病例CD7强表达,而CD25可能阴性。此外,T-PLL 患者人类T 细胞白血病病毒1型也为阴性。

 

B幼淋巴细胞表现为一群轻链限制性表达的克隆性成熟B细胞群。就遗传学而言,T-PLL常常表现为复杂核型。

 

T-PLL 特征性的细胞遗传学异常为14号染色体倒位[inv(14)(q11q23)]和t(14;14)(q11 q23),可见于70%的患者。而B-PLL最具有一致性的遗传学变异是TP53异常,可见于50%的病例,且>50%的患者存在MYC异常。

 

HCL

 

HCL也会出现脾大、外周血淋巴细胞增多。鉴别点:①HCL患者外周血主要以全血细胞减少,而B-PLL的白细胞明显增多;②HCL的淋巴细胞为毛细胞,B-PLL的淋巴细胞大多有核仁;③HCL的HC TRAP染色阳性,而B-PLL为阴性;④免疫表型不同;⑤电镜:HCL可见显著的毛状凸起及板层,核糖体复合物,B-PLL则有明显核仁。


B-PLL预后

 

资料显示,此类患者预后很差,中位总生存期为3年。据报道,主要预后因素为TP53突变,会导致化疗耐药,缩短生存期。但有研究指出,该病异质性较大,有些患者的生存期较长,如65个月。淋巴细胞增多>100 g/L和贫血<110 g/L与较短生存期有关,而年龄>70岁、性别、B症状、脾脏大小以及血小板减少与生存期短无关。

 

未完待续~

 

参考文献:

  1. Prolymphocytic Leukemia: New Insights in Diagnosis and in Treatment.Curr Oncol Rep (2017) 19: 29

  2. 幼淋巴细胞白血病的治疗进展.临床药物治疗杂志.2016.14(5)

 

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