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中国脐带血移植的问题和展望

自从1989年世界首例同胞供者成功救治一例Fanconi贫血的5岁男孩以来,脐带血作为造血干细胞的有效来源已经得到全世界学者的公认。据国际血液与骨髓移植研究中心(CIBMTR)2013年度总结的资料,异基因造血干细胞移植(HSCT)病例中,2003至2007年与2008至2012年相比较,外周血干细胞和骨髓来源变化不大,而脐带血来源的移植则从7%上升至12%。日本把脐带血移植(UCBT)作为异基因HSCT的一线选择,但我国的情况并不乐观,我国UCBT的规模和各项研究与世界的差距在不断增大。为此,中华医学会儿科学分会血液学组组织全国儿科血液相关专家、学者拟定了"儿童恶性血液病脐带血移植专家共识" (以下简称为"共识" ),以问题为导向,期望通过大家共同努力,提高UCBT治疗儿童恶性疾病的临床疗效,促进中国UCBT的健康发展,造福中国恶性病儿童。(《儿童恶性血液病脐带血移植专家共识》下载


一、中国UCBT存在的主要问题


1.儿童恶性血液病移植适应证与成人有区别


恶性血液病是儿童时期最常见的疾病种类,其中急性淋巴细胞白血病(ALL)占了绝大部分。"共识"中提出的儿童白血病移植适应证和移植时机主要针对高危、复发者。儿童不是成人的缩小版,在疾病种类、病理生理和治疗原则上都有其自身的特点。


近年的研究已经证实,儿童ALL的病因构成不同于成人,在初治儿童ALL中,高危型约占30%,这与成人ALL的70%有本质的区别,因此化疗应是儿童ALL的主要治疗方法。儿童急性髓系白血病(AML)的治疗方案与成人也有区别,导致高危AML的定义也不完全一致。然而,由于我国地域广阔,各地区经济发展差别大,有相当多的地区并不具备儿科移植中心,甚至没有建立儿科血液专科,相当一部分儿童白血病患者散落在三甲综合医院的血液科,采用成人的方案和供者选择标准。


2.中国儿科移植起步晚,规模小


我国人口近14亿,其中14岁以下儿童约2亿,相对应的是中国儿科医生缺口近20万,与成人血液科相比,中国儿科的移植工作起步晚,大多数移植中心规模小。由于"体量"较小,临床经验的积累周期相对较长,而脐带血本身的免疫学特性,决定了受者的造血重建和免疫重建较同等条件下的骨髓和外周造血干细胞明显延迟,因此,UCBT后的移植生活质量管理难度更大。1998年1月,国内首例同胞UCBT治疗地中海贫血成功。但10余年来,UCBT在国内并未得到大家的重视和广泛应用,据中华医学会血液分会HSCT协作组统计,2014年64所协作组医院4 418例HSCT中UCBT仅有88例,占2%。


为了克服儿科移植工作的先天和后天不足,中华医学会儿科学分会血液学组于2009年首次设立HSCT亚专业学组,开展全国范围内的儿科移植多中心登记工作,2010年亚专业学组草拟了UCBT治疗儿童恶性血液病的推荐方案。来自全国9个省、市、自治区的14个移植中心参加了以上工作,提交了1998至2012年1052例儿童恶性血液病和非恶性血液病移植患儿的资料,统计显示国内UCBT为205例(19.49%);同时也显示中国儿科移植病例数呈快速增长的第二阶段是从2007年起,并且以非血缘外周血造血干细胞为主,这得益于高分辨人类白细胞抗原(HLA)配型技术的推广和中华骨髓库的快速扩容及台湾骨髓库向大陆地区的开放。供体细胞来源的可选择性使脐带血成为儿科移植的二线选择。


3.预处理方案和移植物抗宿主病(GVHD)预防急需优化


针对儿童尤其是低体重儿,在供体寻找过程中,脐带血是具有天然优势的。在"共识"中,根据HLA配型相合度的不同,建议每千克受体体重获得脐带血总有核细胞数(TNC)和CD34细胞有一定的规律。但是,是否植入成功,除了供者细胞数和CD34细胞等造血干细胞指标外,移植预处理方案是否合理,是否符合供者细胞生物学特点同样非常重要。


尽管多中心数据显示非血缘外周血造血干细胞供者和脐带血对同胞UCBT治疗AML的临床疗效无差异,但采用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)与否的预处理方案对高危或进展儿童恶性血液病UCBT疗效有差异,即不含ATG的预处理方案在UCBT的术后管理明显有优势。为了照顾到全国范围内儿科移植中心的差别以及以往所使用过方案的巨大差别,"共识"提供了多个参考方案。充分考虑脐带血的生物学特点,使用改良预处理方案,将为改善UCBT的最终临床结局打下良好基础,也是打开UCBT发展瓶颈的关键一步。


脐带血的生物学特性,细胞相对"原始" ,T细胞活化水平相对较低,明显不同于骨髓和外周血来源的造血干细胞,因此,GVHD的预防也不同于骨髓移植和外周血干细胞移植。"共识"参考国际经验,采用环孢素A(CsA)联合吗替麦考酚酯(MMF),并且提出了CsA减停的一些规则,有重要的临床应用价值。


4.多学科联合诊治模式有待加强


移植工作需要一个有丰富工作经验的团队,对患儿进行移植的诊断、身体状况的评估(尤其是化疗相关合并症)、移植过程感染的防治以及移植后GVHD的防治等。移植后管理水平的高低,直接关系到受者无事件生存率。然而在国内,许多中心仍是个人管理为主,或者虽然是小组管理,但管理者的背景较单一。要建立定期的会诊、多学科诊治制度(包括临床、微生物学、影像学、病理学等专家,甚至心理医生)。开展精细化管理是现代医疗的客观要求。


二、建议和展望


1.加强儿科血液的队伍建设,满足规范化临床诊治的需求


儿科医生短缺的突出问题,虽然已经上升至国家政策支持的层面,各省卫生和计划生育委员会也先后出台了一些倾斜政策。这对儿科"通科"医生培养增加了人才基础,但儿科血液专科培养的瓶颈尚未打开。重视儿科血液疾病的特殊性,需从顶层设计上把儿科血液与内科血液划分为两个不同的学科,这也需要国家制度上的支持,如国家自然科学基金申报目录的设置、三级甲等医院中关于儿科各亚专科的设置等。建议在三级甲等医院中常规设置儿科血液专科,并且独立设置儿科移植专科等。有足够数量和质量的儿科血液专科医生,才能满足儿童血液病的临床诊治需求。


2."共识"有利于方案可比,促进临床研究发展


中华医学会儿科学分会血液学组领导下的HSCT亚专业学组,经过两届委员近6年的努力,取得了阶段性的成绩,以病种或儿童特点的脐带血来源为回顾分析关键点,把分散在各儿科移植中心难以归纳出的经验进行资源整合,达到共同提高的目的,对推动我国儿科HSCT的工作有积极意义。在多中心合作基础上,达成的该"共识"将为下一次更高水平的合作(方案的可比性、随机抽样等)奠定坚实基础。


3.加强脐带血造血干细胞体外扩增及双份脐血移植的临床研究


鉴于脐带血来源广泛以及其自身特殊的免疫学特性,其作为新的造血干细胞移植的供源具有极大优势和潜力,但如何克服脐带血中造血干细胞数量有限及免疫造血重建延迟是亟待解决的问题。目前,脐带血造血干细胞体外扩增的方法有液体培养扩增、基质共培养扩增、持续灌注扩增等途径。有关脐带血造血干细胞扩增的起始培养细胞、造血干细胞自我更新能力、扩增的最佳细胞因子组合以及细胞内信号途径等均是未来研究热点。


"共识"中提出对于体重比较大的年长儿,当单份脐带血细胞数量不能满足临床应用标准时,可以选择双份脐带血,并提出双份脐血移植的参考标准。目前国内外均有学者尝试用双份脐血共移植,有学者报告双份脐血移植与TNC相当的单份脐血移植能够更快地植入,而无病生存率、总体生存率与接受单份UCBT患者相似,但也有不同的研究结果,故仍需要开展深入的临床研究。


4."共识"中的两个关键信息,将可能改善我国UCBT治疗恶性血液病的临床疗效


如上所述,"共识"在多中心总结的询证医学基础上较既往观点更新的关键点有:(1)预处理方案放弃ATG的使用;(2)放弃GVHD预防时甲氨蝶呤(MTX)的使用,是参考了美国血液与骨髓移植学会(ASBMT)指南和欧洲骨髓移植协作组(EBMT)指南,结合1998至2012年多中心的UCBT经验总结。还原脐带血的免疫学特性,降低免疫抑制强度,将有利于UCBT受者的免疫重建加速,从而降低感染率和因感染导致的HSCT病死率。让儿科移植医生敢于把UCBT作为一线选择,让儿童患者有机会把脐带血作为一线移植选择。

 

注:本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。

 

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