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一文了解常见实体瘤的分子分型

传统的肿瘤命名以器官部位为基础,亚分类则包括患者年龄、细胞类型、组织分级或分子标志物等。

 

随着技术进步,二代测序技术提供了肿瘤DNA、RNA、蛋白质和表观遗传等突变资料,这些资料不仅增加了对肿瘤异质性的理解,也拓展了肿瘤分类的新方法,肿瘤的分子分型也从依赖单一或少数标志物检测进入到谱学分型阶段。

 

一些常见肿瘤,如:乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌等的分子分型已用于指导临床治疗的选择,见表1,而其他一些肿瘤,如:甲状腺癌、肝细胞癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、皮肤癌和内分泌癌等的分子分型也逐渐进入临床。

 

 

1.乳腺癌

 

乳腺癌是最早建立分子分型的肿瘤。基因表达谱的进步使人们认识到乳腺癌是一种分子异质性疾病,应用基因表达微阵列构建了乳腺癌的分子分型。

 

2000年发表在Nature杂志上的一篇论文,开创了用基因表达谱研究乳腺癌分子分型的先河。通过测定乳腺癌基因组,将乳腺癌分为:乳腺导管A型(Luminal A,ER+或PgR+,HER2-)、乳腺导管B型(Luminal B,ER+或PgR+, HER2+)、HER2阳性型(ER-/PgR-/HER2+)和基底细胞样型(Basal-like,ER-/PgR-/HER2-伴Cytokeratin5/6+或HER1+),这种分型已广泛应用于乳腺癌的临床实践中。

 

目前,乳腺癌的五类法(Luminal A、Luminal B、HER2过表达型、基底样和低Claudin)已被广泛接受并应用。

 

2.卵巢癌


Leong等通过微阵列基因图谱技术将高级别浆液性卵巢癌分为四型:间叶细胞型、免疫反应型、增殖型和分化型。分化型有高度异质性,而其余三型则保持匀质性。基因组研究表明,复发高级别浆液性卵巢癌常发生基因断裂,导致RB1、NF1、RAD51B和PTEN等肿瘤抑制基因功能失活,从而出现获得性化疗抗拒;原发性化疗抗拒与难治性病例常发生CCNE1扩增。这种分子分型对临床治疗的指导作用尚待探索。

 

3.肺癌


CSCO原发性肺癌诊疗指南(2016.V1)中指出,

 

◆所有含腺癌成分的NSCLC,应常规进行EGFR敏感突变/ALK融合分子检测。

 

◆EGFR敏感突变/ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行,早期患者演变为4期时也应进行EGFR敏感突变/ALK融合。

 

◆原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR敏感突变/ALK融合分子检测。

 

◆一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR敏感突变/ALK融合检测的样本量,避免重复切片浪费样本;如果样本不足进行分子检测,建议进行再次取材,确保分子检测有足够样本。

 

◆当肿瘤组织难以获取时,血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本,也是对可疑组织检测结果的补充。目前对于ALK检测,仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。

 

◆中国人群腺癌ALK阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%-42%。

 

◆ALK阳性NSCLC包括序列重排和ALK融合蛋白。检测技术包括ALK基因FISH检测、或ALK融合变异RT-PCR检测、或ALK融合蛋白IHC检测。

 

◆适合ALK检测的肿瘤样本,包括肿瘤组织标本和细胞学标本。

 

◆ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样,是NSCLC的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效。

 

4.胃癌


2014年癌症基因组图谱研究网络的研究人员提出了胃癌分子分型,新分子分类方法将胃癌分为4种亚型:EB病毒感染型胃癌、微卫星不稳定(microsatellite instable,MSI)型胃癌、基因稳定(genomically stable,GS)型胃癌和染色体不稳定(chromosomal instability,CIN)型胃癌。

 

其中,在EB病毒感染型胃癌中,PI3KCA呈高频突变,因此这类人群是PI3K抑制剂的靶向人群;也可能是CDK4/6抑制剂的适合人群;同时还可能是PD-L1免疫治疗的靶向人群。

 

而GS型胃癌大多属于弥漫型胃癌,RHOA可能成为预后较差的弥漫型胃癌的潜在靶点。

 

CIN型约占50%,胃食管交界处和贲门多发,多属肠型;因RTKs基因频扩增,可成为靶向药物的目标人群;对激酶抑制剂可能会比较敏感。

 

MSI型则约占22%,好发于胃窦或幽门,女性多见(56%);可见DNA超甲基化,包括PIK3CA、ERBB3、ERBB2等在内的基因呈高突变,但缺乏基因扩增;治疗策略多是甲基化抑制剂、靶向基因突变的抑制剂如PI3K抑制剂。

 

5.胰腺癌

 

Waddell等通过对100例胰腺癌样本进行全基因组深度测序,将胰腺癌分为四个类型:稳定型:染色体结构变异<50,非整倍体广泛存在;局部重排型:集中于1~2个染色体基因重排;分散型:中等幅度的非随机性染色体损伤和<200染色体结构变异;不稳定型:大量的结构变异>200。

 

6.结直肠癌

 

结直肠癌也是一种异质性疾病,其分子分型主要为三类:染色体不稳定型,表现为癌基因和抑癌基因的累积突变;微卫星不稳定型,因DNA错配修复基因失调而导致基因超突变;CpG岛甲基化型,不同于超甲基化。

 

Guinney等将结直肠癌分为四类:微卫星不稳定型(14%),超突变,微卫星不稳定和免疫激活;普通型(37%),上皮细胞,WNT和MYC信号通路激活;代谢型(13%),上皮细胞和代谢失调;间质型(23%),转化生长因子β激活,基质浸润和血管生存。另外,13%混合型代表了肿瘤的转化表型和肿瘤内异质型。

 

肿瘤的异质性是肿瘤分子分型的基础,即使同一患者的同一瘤体内也无法寻找到两个一模一样的肿瘤细胞。肿瘤的异质性也是肿瘤在不同压力下克隆进化的结果,如化疗可能促进某些微小或休眠的细胞克隆占优势,多种自然选择压力使肿瘤在达尔文式选择过程中发生有利于自身生长和增殖的适应性改变。分子分型即将肿瘤的异质性根据分子特征分类。

 

参考文献:

[1]常见实体瘤的分子分型,肿瘤防治研究,2016,43(11):1001-1004

[2]吴一龙等,中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2016.V1

 

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