阿尔茨海默病的MR功能成像研究进展
作者：黄珊，肖新兰，南昌大学第二附属医院MRI室
阿尔茨海默病以认知和记忆能力下降为主要特征，但AD的病理生理机制仍然不是很清楚。近年来，国内外学者通过应用磁共振成像新技术来探索AD以及MCI的机制，主要包括灌注加权成像，磁共振波谱成像，扩散弥量成像和静息态功能成像。加外，MRI探针的研究不仅可以用于早期诊断，还可用于疾病的治疗，本文对各种MR功能成像研究进展做一综述。
1.灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）
动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术是近年用于评估脑血流量（cerebral blood flow，CBF）的新的影像学检查方法，其利用人体动脉血的氢质子作为内源性示踪剂来测定CBF。刘颖等采用三维伪连续动脉自旋标记（3D pc ASL）技术测量AD患者CBF，与对照组比较，AD组CBF减低区主要位于颞叶、顶叶、楔前叶及扣带回等区域，这与AD患者脑萎缩区域（内侧颞叶、扣带回、楔前叶、岛叶、额叶等）部分相同，表明AD患者CBF减低可能与结构萎缩有一定关联；AD患者CBF均为低灌注，未出现高灌注，推测神经代偿反应有可能出现在AD早期阶段；AD组CBF值减低区与简易智能状态检查量表（minimum mental state examination，MMSE）评分、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，Mo-CA）评分呈正相关，笔者认为AD患者CBF值的下降与认知功能受损呈正相关。
陈旭高等发现AD患者颞叶、顶叶、额叶和颞顶交界皮质的脑血流量均显著低于对照组，而枕叶的脑血流量减低并不明显，未见明显高灌注改变；而DingB等发现与AD组比较，MCI患者的主要高灌注区域是右侧边缘叶、基底节区（包括壳核、尾状核、豆状核、丘脑）。进一步证实神经代偿反应出现在AD早期阶段。Xekardaki等发现与正常组比较，MCI组和AD组的相对CBF减少，特别是后扣带回部位，二者均有显著性差异；而AD组与MCI组患者的基线ASL相似，无显著差异，说明AD组患者可能在患病初期通过动员神经认知功能储备来维持认知状态，但这也更容易进一步发展为认知功能缺陷。
LeHeron等发现AD与帕金森病（parkinson’s disease dementia，PDD）患者的一些脑血流低灌注区域是重叠的，包括后扣带回、楔前叶和枕叶区域；血流灌注有显著性差异的区域是内侧颞叶（AD＜PDD）和右侧额叶皮质（PDD＜AD），且血流灌注的异常出现在痴呆的相对临床早期阶段，即MCI阶段；总体来说二者脑血流灌注模式无显著差异，可能是由共同的病理学机制导致的，然而有理由认为AD和PDD的早期阶段的机制是有差异的。这也就解释了尽管AD和PDD临床表现不同，但仍然可以用同一种治疗方法的原因；也指导临床在神经退行性改变扩大之前，即痴呆的早期进行干预治疗才会有效。
ASL对于痴呆早期甚至是细微的脑灌注改变很敏感，当然这方面还有待于在更多独立群体（包括轻度认知损害或高危人群）上得到证实。Steketee等发现与额颞叶痴呆（fronto temporal dementia，FTD）患者比较，AD患者的后扣带回血流灌注减少；与对照组比较，FTD患者前扣带回血流灌注减少，AD患者脑血流灌注不足范围更广。Lacalle等发现MCI患者的CBF值与右侧海马旁回皮质萎缩程度呈负相关，说明在AD早期CBF值的升高取决于脑皮层萎缩严重程度；MCI患者顶叶的CBF参数图有明显的低灌注改变，而脑血容量（cerebral blood volume，CBV）没有，即在AD进展中，CBV异常只能在AD阶段发现，而CBF改变在MCI阶段就能发现，CBF不足的发生早于CBV的不足，证实了在MCI患者的灌注改变中，CBF参数比CBV更敏感。
Mattsson等研究脑内β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积与脑血流量减少在对照组及AD各个发展阶段的关系，比较Aβ沉积对CBF和脑结构的影响。研究发现所有患者的脑Aβ沉积越多，脑血流量（后扣带回除外）就越少，证实Aβ沉积导致神经活动增加是不成立的；Aβ阳性患者比Aβ阴性患者部分区域CBF减少，提示AD在正常认知功能人群开始于Aβ沉积；在疾病早期阶段，Aβ沉积与大脑功能有更大的关系，而在疾病晚期阶段，Aβ沉积与大脑结构有更大的关系，表明AD最早期改变可能是CBF减少，发生在灰质萎缩之前。Binnewijzend等比较AD不同阶段的脑血流灌注，与对照组和1期痴呆前患者（异常Aβ和正常tau蛋白）比较，AD患者的颞叶、顶叶CBF减低；与2期痴呆前患者（异常Aβ和异常tau蛋白）比较，AD患者颞叶CBF减低；随着AD病情的进展，CBF值进行性减低，可以用来监测AD病情的进展；而Aβ阳性、正常tau蛋白的患者CBF值没有减少，提示CBF的改变与Aβ沉积没有直接关系。
2.MRI探针
Xiao C等研究一种单克隆抗体（NU4）通过鼻内置入家族性阿尔茨海默病（5xFAD）小鼠，在减低β-淀粉样蛋白和提高空间学习能力中的作用。研究证实嗅觉器官、嘴侧迁移流（rostal migratory stream，RMS）和三叉神经通路参与了通过鼻内置入抗β淀粉样蛋白低聚物抗体进入脑实质的过程，抗体能在脑内保存96h；5xFAD小鼠的大脑神经细胞核周围和神经细胞体周围NU4的吸收表明鼻内置入是一种无创、有效的给药途径。
另外，实验发现4个月大的5xFAD小鼠鼻内置入NU4的大脑Aβ片段密度相对于对照组小鼠减少了1.4倍，获得性空间学习能力提高29%，表明NU4抗体可以阻止大脑实质淀粉样蛋白继续积聚，从而提高空间获得性学习能力和基于海马的认知功能。基于上面的研究，Kirsten等将磁性纳米结构（magnetic nano structures，MNSs）与NU4结合，这种AβO（β-淀粉样蛋白低聚物）-靶向MRI探针通过小鼠的鼻内置入，探针穿过血脑屏障，4h后5xFAD小鼠MRI影像可以在海马、额叶和颞叶皮质部位发现NU4抗体与探针结合物聚集，而对照组只在前额叶皮质区发现少量聚集，海马和颞叶没有发现；将两组海马部位放大观察，96h后5xFAD组小鼠探针结合物聚集浓度有所下降，但仍然可以观察到，说明NU4MNS探针结合物可以在大脑中保留较长的时间。
研究将AD患者大脑中分别置入荧光标记的NU4MNS、NU4和IgGMNS，发现NU4MNS和NU4组有散在分布的斑块样结构和神经元沉积，这与典型的AD病理学一致；而在对照组和非特异性IgG MNS组，没有发现这些物质，证实NU4能够鉴别AD和非痴呆患者，即使与MNS结合后，特异性依然保留。毒性AβO被认为是早期损害神经元细胞的始作俑者，笔者认为针对毒性AβO的NU4MNS探针在AD早期的MRI诊断中具有特异性和敏感性。这种类型的纳米材料探针能无创且快速地到达目标，比目前用的PET（positron emission tomography）探针更有优势。然而，NU4MNS探针的药物代谢动力学还在研究中，也需要更多的人体内试验的证实。同时，更多其他材料的MRI探针也有待于发现。
3.磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）
MRS是测定活体内组织区域化学成分的一种无创性技术，可用于测定活体内代谢物浓度，反映组织细胞的代谢状况，对AD患者的早期诊断有一定价值。NAA/Cr比值下降提示着MCI向AD进展，NAA、mI的浓度及mI/Cr值均可用来提示AD的进展情况。目前MRS主要应用于双侧海马及扣带回后部（PCC）。
有研究显示，后扣带回NAA/Cr比值降低、NAA/mI比值降低和mI/Cr比值升高对早期诊断AD有一定的价值；与对照组比较，AD组Cho/Cr比值升高，但差别无统计学意义；笔者认为Cho/Cr比值的改变情况有待将来进行大样本数据采集及分析研究。但最近Zou研究后扣带回Cho/Cr比值升高且有统计学意义。然而，Walecki却发现AD患者左颞叶外侧mI/Cr减小，右颞叶外侧Cho/Cr减小。陈旭高认为AD患者扣带回后部MI/Cr的比率均大于0.7，即MI/Cr大于0.7就高度怀疑AD，具有很高的特异性；而NAA和NAA/Cr降低是痴呆的共同表现，不具特异性。孙永安等发现与对照组相比，MCI组海马NAA/Cr值显著下降，Cho/Cr值无显著差异，且NAA/Cr值与海马结构（hippocampal formation，HPF）容积、MoCA和记忆商数（memory quotient，MQ）值呈显著正相关，提示NAA/Cr不仅能反应海马结构的形态改变及神经元缺失程度，还可在患者的认知功能执行中发挥重要作用；因此，海马结构容积测定结合MRS分析可以帮助早期诊断MCI。
路伟等发现在记忆损害方面MCI与AD患者具有相似性，但AD的记忆损害更为严重，而且记忆损害与左侧额叶、海马的MRS有相关性。
4.扩散张量成像（diffusion tensor image，DTI）
扩散张量成像（DTI）主要用于分析水分子扩散的部分各向异性（fractional anisotropy，FA），提供组织微观结构和神经纤维走形、受损程度等信息，多用于白质纤维完整性的研究。Zhang Y等利用感兴趣区（ROI）方法横断面研究发现，aMCI患者双侧额叶、双侧扣带回后部、左侧海马旁白质、胼胝体膝压部、双侧扣带后部FA值明显下降；双侧颞叶、海马、右侧扣带回后部、左侧扣带后部、半卵圆中心、胼胝体膝部及压部平均弥散系数（mean diffusivity，MD）值增高；而左侧扣带、胼胝体压部及双侧钩束径向弥散（radial diffusivity，RD）值增高。
一项随访研究显示，基于ROI方法的MCI患者在胼胝体、穹窿和右侧扣带FA值较前减低，在前部、下部扣带及穹窿白质MD值增高。Jacobs等进行一项长达12年的随访研究结果显示，与对照组比较，记忆力明显下降的老年患者的额顶叶灰质扩散的减低与皮质厚度减少相关，尤其是后扣带回、楔前叶和额上回，推测额上回的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）和轴向扩散系数（axial diffusivity，DA）改变反映与年龄相关的改变，而后扣带回和楔前叶的RD改变反映神经退行性改变。
笔者认为后扣带回和楔前叶的扩散减低，可能反映与认知下降的相关病理生理机制，这是ADC或者FA无法检测到的，对早期诊断AD具有特异性。更深入的研究还有待于更多的患者群体和生物标记技术，或许局部灰质扩散会是生物标记研究新领域。吴娟等利用DTI及纤维素成像法发现aMCI患者两侧扣带束、胼胝体、钩束FA值显著降低，而下枕额束FA值减低却无统计学意义。邹文颖等发现22例扣带束FA值降低的aMCI患者中有19例转化为AD，扣带束FA值降低反映了皮质-皮质下联系通路受损，在aMCI患者中首先受累，进一步证实了扣带束FA值减低可作为早期诊断aMCI的敏感指标。
另外，唐俊婷等发现AD患者小脑白质纤维也出现了FA值减低。GaoJ等利用fMRI和DTI研究短程和远程纤维在正常老年人和痴呆患者认知功能中的作用，结果表明正常老年人和AD患者都能成功地表达出前瞻记忆模式，但认知功能下降，大脑代偿性活动增加；认知功能下降与短程纤维不完整有更大的关系，短程纤维不完整又和大脑代偿性活动增加有关联，这种现象不仅在正常老年人中有，在AD患者中更为明显。Prescott等发现从对照组到MCI组再到AD组，随着Aβ的沉积，加权结构连接体指标（加权局部效率、加权聚类系数）不断减小，即使在AD早期，Aβ沉积就与大脑皮层结构解剖的改变有密切的关系。
5.静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）
静息态功能磁共振成像是基于静息状态下检测大脑内自发神经元活动来反映神经功能网络的连接情况，有助于对脑疾病进行早期诊断和鉴别诊断。一项随访13例MCI患者丘脑功能连接的研究发现，1年后MCI患者左侧下顶叶皮层、壳核及右侧小脑后叶与丘脑的功能连接比基线时减弱，而这与认知评估成绩的变化间无显著相关；个别MCI患者的功能连接强度在随访时较基线时还强，这与以往的研究不太一致，笔者认为可能是由于MCI患者的异质性所致。
姚洪祥等随访13例aMCI患者杏仁核功能连接变化，发现与基线时比较，杏仁核与颞中回/枕中回、额中回/前扣带回等功能连接减弱；与额上回/额中回的功能连接明显增强；而且杏仁核与这些脑区间功能连接的改变与认知能力呈正相关，可以作为早期MCI诊断的一个敏感指标。席芊等采用基于低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）算法的静息态fMRI技术研究发现：aMCI患者的海马、海马旁回等脑区ALFF减弱，提示其活动下降、功能异常；颞顶交界和顶下小叶ALFF增强提示aMCI患者脑内可能存在一种为保持认知需求的代偿机制。
一项静息态fMRI的研究发现，AD组局域一致性（regional homogeneity，ReHo）均较正常老龄化组有所减低，二者在静息状态下存在着局部脑区功能上的异常，这对AD的早期诊断有重要意义；AD患者的默认模式网络（default mode network，DMN）是脑内最易受到代谢异常、脑萎缩和Aβ沉积伤害的区域，且早期AD患者脑内Aβ沉积的部位与组成DMN的脑区极其相似，笔者认为DMN的优先使用会促进Aβ的积累和老年斑的形成，DMN内Aβ沉积较多的地方与具有信息加工处理能力的脑区是一致的，这很有可能是导致AD病程加剧的潜在机制。
Wang Y等利用基于区域灰质体积的BN（bayesiannetwork）分析来研究DMN中的结构功能连接。与对照组比较，AD组的内侧前额叶皮质与左下顶叶皮质、左颞叶皮层和右侧海马的功能连接明显减弱；AD组左颞叶皮层与左侧海马，左侧海马与右颞叶皮层，右侧海马与右侧颞叶皮层，右下顶叶皮质与后扣带回皮质的功能连接明显增强；根据BN分析诊断AD的敏感度为81.25%、特异度为87.12%，BN分析可以有效地描述结构功能的连接，而且与AD关联的BN模型被认为是AD有效的和可预测的脑结构生物标记模型。
神经退行性疾病患者2D图像中侧脑室容积和在导水管、颈椎水平流动的脑脊液的关系，表明在2D参考断面，侧脑室容积和侧脑室面积呈显著正相关，即使在没有3DMR设备下，也可以作为痴呆患者的随访项目；痴呆患者的导水管、颈椎水平的脑脊液循环与侧脑室容积没有确切关系，脑脊液循环似乎被一个高级复杂系统控制着，可能依赖于除侧脑室的形态外的许多生理学参数。
近年来，越来越多的国内外学者开始研究两种或两种以上不同MRI技术的结合，以提高AD患者的早期诊断和指导临床进行早期干预。针对神经毒性的Aβ低聚物的MRI探针的应用不仅可以用于早期AD的诊断，还可以评估新药的功效，这种无创性的纳米探针技术也有待于进一步研究。
来源：医学影像学杂志2016年第26卷第6期