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Lancet:免疫之星nivolumab有望治疗晚期肝细胞癌

晚期肝细胞癌(HCC)是一种恶性肿瘤,预后差,5年存活率只有12%左右。索拉非尼是首个有明确证据显示能够改善晚期肝癌患者生存时间的系统治疗药物。尽管这种疾病的治疗取得了一些进展,瑞格非尼作为一种二线治疗在索拉非尼治疗后有望被批准,但晚期肝细胞癌的总体结局仍然很差。

Nivolumab,是一种一种程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点抑制剂。近期,Lancet杂志上发表了一篇研究对nivolumab在晚期肝细胞癌伴有或不伴有慢性病毒性肝炎患者中的安全性和疗效进行评估。

主要研究

研究人员在经组织学证实的晚期肝细胞癌伴有或不伴有丙型肝炎或乙型肝炎感染(HCV或者HBV)患者中对nivolumab开展了一项1/2期、开放标签、剂量爬坡和扩展试验(CheckMate 040)。

这些患者之前允许接受索拉非尼治疗。

剂量爬坡试验在四个国家或地区(美国、西班牙、香港和新加坡)的7家医院或学术中心进行,剂量扩展试验在11个国家或地区(加拿大、英国、德国、意大利、日本、韩国和太晚)的另外39个定点医院开展。

筛查时,符合剂量爬坡试验和剂量扩展试验要求的患者Child-Pugh评分分别为≤7(Child-Pugh A或B7)和≤6(Child-Pugh A)。东部肿瘤协作组体力状态≤1。

HBV感染患者必须接受有效的抗病毒治疗(病毒载量<100 IU/mL);HCV感染患者不需要抗病毒治疗。研究人员排除之前接受靶向T-细胞共刺激或检查点途径治疗药物的患者。

在剂量爬坡试验(3+3设计)中,患者接受每2周静脉注射nivolumab 0.1-10mg/kg。

在剂量扩展试验中,患者被分为4组给予每2周nivolumab 3mg/kg:不伴有病毒性肝炎患者未接受过索拉非尼治疗或者对索拉非尼不耐受、不伴有病毒性肝炎患者接受索拉非尼治疗后疾病进展、HCV感染和HBV感染。

主要终点是爬坡试验期的安全性和耐受性以及扩展试验期的客观缓解率(实体瘤缓解评价标准1.1)。该项研究在ClinicalTrials.gov注册,编号为NCT01658878。

主要结果

在2012年11月26日到2016年8月8日之间,有262例符合要求的患者接受治疗(剂量爬坡试验:48例患者;剂量扩增试验:214例患者)。

202/262(77%)患者完全了治疗,随访正在进行中。

在剂量爬坡试验中,nivolumab显示出可控的安全性,包括可接受的耐受性。在这一阶段,46/48例(96%)患者停止治疗,42例(88%)患者是因疾病进展。

治疗相关的不良事件发病率似乎与疾病无关,而且没有最大耐受剂量被达到。12/48(25%)患者出现3/4级治疗-相关的不良事件。3例患者(6%)出现治疗相关的严重不良事件,包括类天疱疮、肾上腺功能不全、肝功能障碍。30/48(63%)例患者在剂量爬坡阶段死亡(未被确定与nivolumab治疗相关)。

在剂量扩增阶段选择Nivolumab剂量3mg/kg。在这一阶段中,接受Nivolumab 3mg/kg治疗的患者客观缓解率是20%(95% CI 15-26),剂量爬坡阶段的这一数值为15%(95% CI 6-28)。

小结

综上,Nivolumab治疗晚期肝细胞癌患者具有可控的安全性,并且没有发现新的信号。持久的客观缓解显示nivolumab有望用于晚期肝细胞癌的治疗。

常见的HCC病毒病原学一直为免疫治疗的有效性提供希望。目前的研究证实PD-1抗体在HCC中有明确的活性。与其他胃肠道恶性肿瘤一样,PD-1抗体已被证明是有活性的,实际缓解率不仅约20%,而且某些缓解具有持久性。此外,大量的患者表现出疾病长期稳定。更有趣的是,抗体的活性似乎与潜在的病毒病因无关。

可以想象,PD-1抗体不就会成为晚期HCC管理的标准治疗之一,更有可能进入一线治疗。和其他癌症一样,nivolumab治疗晚期HCC的挑战之一是将免疫治疗非应答者转化为应答者,进一步管理和激活免疫系统。

参阅文献:

El-Khoueiry AB,Sangro B,Yau T,et al.Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial..Lancet. 2017 Apr 20. pii: S0140-6736(17)31046-2. 
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